К неиммунологически опосредованным лекарственным гиперчувствительным реакциям относят патологические изменения в состоянии организма, по клиническим проявлениям сходные с клиническими проявлениями аллергии, но в отличие от последних не имеющие в своей основе иммунных механизмов развития. В отличие от истинной лекарственной аллергии такие медикаментозные реакции не связаны с сенсибилизацией организма (табл. 6.1).
Таблица 6.1. Различия между аллергической и неаллергической гиперчувствительностью к лекарственным средствам [Farnam K., Chang C., Teuber S., Gershwin M.E. Nonallergic drug hypersensitivity reactions // Int. Arch. Allergy Immunol. 2012. Vol. 159, N 4. P. 327–345. doi: 10.1159/000339690]
| | Аллергические реакции гиперчувствительности к ЛС | Неаллергические реакции гиперчувствительности к ЛС |
| Механизмы формирования | IgE-зависимые или клеточно-зависимые | Неиммунологические |
| Предварительное воздействие | Требуется (для самого лекарства или для перекрестно реагирующего ЛС) | Не требуется |
| Диагностика | Анамнез. Кожные тесты. | Анамнез. Провокационные тесты |
| | Провокационные тесты. In vitro диагностические тесты | |
| Перекрестные реакции | Лекарства со схожей структурой | Лекарства со схожей функцией (например, НПВС и наркотические анальгетики) |
Неиммунные реакции на фармакологические средства являются наиболее частой причиной осложнений медикаментозной терапии. Некоторые механизмы формирования псевдоаллергических реакций на лекарства отражены в табл. 6.2.
Таблица 6.2. Основные механизмы псевдоаллергических реакций. (По Ring I., 1988, с изменениями) [1]
| Механизмы развития | Препараты |
| Прямая активация комплемента | Рентгеноконтрастные средства. Анестетики. Кровезаменители |
| Прямое высвобождение медиаторов | Рентгеноконтрастные средства. Миорелаксанты. Анестетики |
| Ингибиторы С1-компонента комплемента | Ангионевротический отек |
| Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы | Гемолитическая анемия |
| Нейропсихогенные нарушения | Местные анестетики |
| Токсико-эмболические нарушения | Депо-пенициллин |
| Синдром Яриша–Герсгеймера | Поражение клеток фармакологическим действием препарата |
Неиммунные гиперчувствительные реакции на медикаменты развиваются чаще, чем аллергические [2, 3]. Выделяют несколько механизмов их развития [12, 17].
- Избыточная активация тучных клеток.
- Избыточная экскреция гистамина при нарушении его биотрансформации.
- Избыточная секреция медиаторов и цитокинов.
- Активация системы комплемента.
- Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты.
- Накопление брадикинина [2, 3, 17].
Первые группы реакций связаны с высвобождением тучными клетками и базофилами большого количества гистамина и других медиаторов аллергии неиммунным путем, и вызывается оно либераторами гистамина, к которым относятся следующие препараты [12].
- Миорелаксанты, системные и местные анестетики (тиопентал натрия, тубокурарина хлорид и др.).
- Наркотические анальгетики [морфин, кодеин + морфин + носкапин + папаверин + тебаин (Омнопон♠), тримеперидин (Промедол♠) и др.].
- Антибиотики (цефалоспорины, ванкомицин, полимиксин, грамицидин С и др.).
- Рентгеноконтрастные средства.
- Плазмозаменители [декстран (Полиглюкин♠, Реополиглюкин♠)].
- Белковые препараты (плазма, альбумин и др.).
- Витамины (тиамин, пиридоксин).
- Спазмолитические средства [дротаверин (Но-шпа♠), атропин] [3].
Массивное высвобождение гистамина может вызвать развитие шока, крапивницы, ангиоотека и бронхоспазма [4–7].
Вторая группа псевдоаллергических реакций обусловлена активацией системы комплемента по альтернативному пути. Такой способностью обладают рентгеноконтрастные средства, декстраны, протамин. Избыточная активация комплемента в этих случаях может быть причиной возникновения анафилаксии и ангиоотека [8].
Третья группа анафилактоидных реакций вызывается нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, синтезируемой из фосфолипидов клеточных мембран. Обмен арахидоновой кислоты осуществляется циклоксигеназным и липоксигеназным путем. НПВС, пищевой краситель тартразин и салицилаты, содержащиеся в пищевых продуктах, способны блокировать ЦОГ I и II типа, осуществляющие синтез простагландинов, тромбоксана и простациклина. В этом случае происходит избыточное образование продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, и в том числе лейкотриенов С4, D4 и Е4. Последние относятся к числу медиаторов, участвующих в формировании реакций гиперчувствительности. Клиническими проявлениями непереносимости НПВС являются анафилаксия, крапивница, ангиоотек, ринит, конъюнктивит, аспириновая бронхиальная астма.
Четвертая группа псевдоаллергических реакций обусловлена накоплением брадикинина в организме. Это отмечается при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла), который выполняет функцию кининазы. Избыточное накопление брадикинина может приводить к развитию ангиоотека, крапивницы, бронхоспазма, спастического кашля.
Значителен удельный вес лекарственных неиммунных реакций, развитие которых связано с прямым высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов, происходящим под влиянием введенного ЛС, при этом иммунная система или комплемент оказываются незадействованными в их патогенезе. При таком механизме развития тяжесть возникшей побочной реакции во многом зависит от скорости введения лечебного препарата, его концентрации, места расположения тучных клеток.