Эпидемиология
Основная точка приложения интересов детской онкологии — дети в возрасте от 0 до 14 лет. Это связано с эпидемическими, клиническими, морфологическими, генетическими, иммунологическими характеристиками опухолей, возникающих в этот возрастной период. В большинстве стран мира злокачественные новообразования (ЗНО) характерной «детской» морфологии у подростков от 15 до 17 и даже 19 лет также лечат и учитывают в рамках педиатрических протоколов. В последние два десятилетия в развитых странах наблюдается тенденция расширить возрастные границы до 25-летнего возраста у пациентов с видами лейкозов, лимфом, опухолей ЦНС, костей и мягких тканей, которые нехарактерны для взрослых, а встречаются в основном в детском возрасте.
В глобальном масштабе заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей невелика и составляет 150–156 случаев на 1 млн человек в возрасте 0–14 лет, увеличиваясь до 185–187 случаев в возрастном интервале 0–17 лет. Общее число детей с первично диагностируемыми ЗНО в мире — около 400 тыс. в год, что составляет около 2% всех случаев ЗНО. Пик заболеваемости ЗНО у детей приходится на возраст 1–6 лет. Вместе с тем в развитых странах рак — это третья по значимости причина смерти среди детей в возрасте от 1 до 4 лет и вторая по значимости (53%) среди детей в возрасте от 5 до 14 лет после несчастных случаев. Смертность составляет 2,0–2,2 на 100 тыс. детей до 15 лет в США, Японии, странах Западной Европы. В России ежегодная смертность детей от ЗНО составляет 2,7 на 100 тыс.
Следует отметить, что под обобщенным термином «рак» понимается совокупность ЗНО различного гистогенеза. Рак, или карцинома, развивается из тканей эпителиального ростка и нехарактерен для детского возраста. В педиатрической практике встречаются в основном ЗНО мезенхимальной, эмбриональной природы (саркомы, бластомы) и опухоли ретикуло-эндотелиальной и кроветворной систем (лейкозы, лимфомы).
Среди детей в возрасте от 0 до 14 лет наиболее распространенными видами ЗНО являются лейкозы (31%), опухоли ЦНС (26%) и лимфомы (8–10%). Среди подростков в возрасте от 15 до 19 лет наиболее распространенные виды ЗНО — это лимфомы (21%) и опухоли ЦНС, прежде всего глиомы различных типов (19%), за которыми следуют меланома и рак различных органов (19%), прежде всего рак щитовидной железы (11%), лейкозы (14%), ЗНО гонад (яичников, яичек) и опухоли костей.
Этиология, патогенез и факторы риска
Причины, заставляющие клетку организма прерывать путь нормальной дифференцировки и превращаться в родоначальницу опухолевого клона, до сих пор остаются неизвестными. У взрослых длительное и непрерывное воздействие канцерогенов окружающей среды, таких как сигаретный дым, асбест, анилиновые красители и ультрафиолетовое (УФ) излучение, индуцирует генетические изменения в клетках, которые могут привести к развитию рака. Однако экологические причины детского рака особенно трудно выявить, отчасти потому, что рак у детей встречается редко, а отчасти из-за трудности определения факторов неблагоприятного воздействия, коим дети могли подвергнуться в раннем возрасте.
Была отмечена четкая корреляция увеличения частоты развития острых лейкозов у детей и подростков, подвергшихся облучению в момент атомной бомбардировки японских городов во Второй мировой войне. После аварии на Чернобыльской атомной электростанции в 1986 г. частота рака щитовидной железы возросла в 30 раз у детей, проживавших в зонах выпадения радиоактивных осадков, содержащих изотопы йода. При этом пик заболеваемости был отмечен через 10 лет от момента катастрофы (1995 г.), а через 15 лет число детей и подростков с патологией щитовидной железы вернулось к базовому уровню. Облучение, полученное родителями, не привело к появлению новых генетических аномалий у их детей и не увеличило частоту ЗНО в популяции в возрасте 0–17 лет. Установлена четкая связь приема гормонального препарата диэтилстильбэстрол, который назначали беременным женщинам для профилактики выкидышей, с развитием опухолей половой сферы у детей. Показана этиологическая роль вирус Эпштейна–Барр и HHV-8 в возникновении некоторых лимфом, рака ротоглотки и кожи. Хорошо также продемонстрирована роль вируса гепатитов В и С в генезе гепатокарциномы.
Не найдено достоверной связи между риском возникновения ЗНО у детей и воздействием таких широко дискутируемых факторов, как проживание в зоне ядерных электростанций, влияние электромагнитных полей, в том числе сети антенн сотовой связи, воздействие пестицидов и гербицидов, употребление вяленого мяса и копченостей.
Множество теорий возникновений ЗНО в конечном счете сводится к тому, что есть некий химический, биологический, физический и другой фактор, который вызывает нарушение функционирования нормальной клетки, делая невозможной ее элиминацию путем апоптоза. Большинство видов ЗНО у детей, как и у взрослых, имеют те или иные изменения в генах, которые приводят к неконтролируемому росту клеток и в итоге — к развитию опухоли. Существуют опухоли, формирование которых заложено на уровне наследуемых изменений, прежде всего в генах-супрессорах, контролирующих деление и дифференцировку клеток. Эти генетические изменения, известные как герминогенные мутации, передаются от родителей их детям и связаны с повышенным риском развития рака. Однако в большинстве случаев различные типы мутаций возникают спонтанно во время активного деления клеток, характерного для периода бурного роста и развития ребенка. Врожденные мутации в генах, достоверно повышающие частоту развития ЗНО, встречаются только в 6–8% всей онкологической патологии у детей. В зависимости от типа ЗНО доля, которую наследственность вносит в онкогенез, может существенно варьировать. Например, наследуемый дефект гена RB1 детей с ретинобластомой встречается в 40% случаев при односторонней опухоли и в 100% при двухсторонней ретинобластоме. Дети с такими наследуемыми заболеваниями, как синдром Ли–Фраумени, синдром Беквита–Видемана, анемия Фанкони, синдром Нунан и синдром фон Хиппеля–Линдау также имеют повышенный риск развития ЗНО. Все эти синдромы связаны с наследуемыми хромосомными нарушениями и мутациями в генах RB1, WT 1 и 2, TP53 и других, ответственных за репарациию ДНК. У детей с синдромом Дауна вероятность развития острого лейкоза в 10–20 раз выше, чем у детей без трисомии хромомсомы 21. Более того, риск развития ЗНО повышен в 2–4 раза у детей с множественными пороками развития без явных хромосомных аномалий. Вероятно, в данном случае играют роль нарушения функционирования генов с повреждением на уровне эпигенетических механизмов регуляции.