Фармакодинамика описывает механизмы действия лекарственных средств и их эффекты в организме. Фармакодинамика неотрывно связана с фармакокинетикой: эффект препарата зависит от его концентрации в плазме крови пациента. Выраженность фармакологического эффекта ЛС определяется количеством молекул ЛС и степенью его сродства к рецепторам-мишеням/ферментам-мишеням в месте действия. Изменения фармакодинамики ЛС у пожилых представляют проблему, так как могут быть ошибочно приняты за симптомы заболевания либо индивидуальный ответ пациента [1]. В клинической практике ведения пожилых пациентов чаще всего встречается изменение эффектов сердечно-сосудистых ЛС и ЛС, влияющих на функции ЦНС [2]. Изменение активности рецепторов, содержания ферментов, структуры и функции органов и систем наряду с изменением фармакокинетики ЛС ведут к модификации эффектов, которые мы наблюдаем на фоне фармакотерапии пожилых пациентов. Иллюстрацией может выступать нарушение ответа при приеме агонистов адренорецепторов: у пожилых снижена чувствительность â1- и â2-адренорецепторов, в итоге добутамин (â1-агонист) и сальбутамол (â2-агонист) не окажут столь выраженного действия, как у молодых пациентов.
Механизмы, лежащие в основе измененного ответа организма пожилого человека на прием ЛС, могут быть множественными и включают нарушение образования и выхода нейротрансмиттеров, количества и функциональной активности рецепторов, изменения в секреции гормонов (пример: нарушение циркадного ритма секреции у пожилых, в частности, на фоне депрессии) и степени проницаемости гематоэнцефалического барьера, снижение активности транспортных белков (пример: P-gp). В табл. 3.1 приведены примеры изменения фармакодинамики ЛС у пожилых пациентов и рекомендации по их применению.
Изменения эффектов ЛС у пожилых тесно сопряжены с типичной для данной возрастной группы патологией. Возрастные физиологические изменения в совокупности с нарушением функционирования органов и систем на фоне различных заболеваний лежат в основе изменения фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов, что приводит к росту риска возникновения НЛР. В табл. 3.2 указаны основные анатомо-физиологические изменения органов и систем у пожилых пациентов и связанные с ними НЛР.
| Система/орган | Возрастные изменения | НЛР и их профилактика |
| Строения | Функции |
| ЦНС | Потери примерно 10–50% нейронов в разных областях мозга (самая высокая потеря нейронов — в височной извилине). | Снижение центральной дофаминергической передачи, количества нейронов в черной субстанции, функциональной активности дофаминовых D2-рецепторов в старости. | Более высокий риск развития ятрогенного псевдопаркинсонизма, экстрапирамидных побочных эффектов антидофаминовых препаратов (типичных антипсихотиков, высоких доз атипичных антипсихотиков, |
| | У 70-летних вес мозга примерно на 10% меньше, чем у 30-летних. Снижение перфузии мозга. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера | Повышение концентрации моноаминооксидазы. Снижение периферической и центральной холинергической активности, уменьшение количества холинергических нейронов, более низкая активность ацетилхолина и снижение продукции ацетилхолина под влиянием трансферазы | циннаризина, флунаризина и др.). Антихолинергические ЛС часто вызывают центральные (когнитивные нарушения, делирий, депрессия) и/или периферические антихолинергические (сухость во рту, тахикардия, запор, задержка мочи, ухудшение узкоугольной глаукомы и др.) побочные эффекты. Следует избегать их назначения или назначать в минимальной дозе на минимальный период времени |
Усиление седативного действия ЛС.
У 80-летних седативный эффект увеличивается по сравнению с лицами среднего возраста в 2 раза | Риск выраженной седации при применении ЛС с седативным действием (седативные ЛС, антидепрессанты, бензодиазепины, снотворные, антигистаминные ЛС I поколения, типичные антипсихотики и др.). При необходимости эти препараты следует применять в низких дозах (50% от среднетерапевтической) |
| Снижение ответа центральных адренергических структур на адреномиметики, повышение активности моноаминооксидаз, приводящее к разрушению адреналина и норадреналина | Риск развития депрессии при применении адреноблокаторов / миметиков с центральным действием (например, высоких доз метопролола, других высоколипофильных â-адреноблокаторов, метилдопы и др.) |
| Сердечно-сосудистая система | Увеличение накопления жира, коллагена, эластина и липофусцина в миокарде; изменение электрических, механических и биометрических параметров работы сердца, увеличение атеросклеротических процессов в стенках сосудов, снижение эластичности сосудов | Может быть снижена фракция выброса левого желудочка. Минутный сердечный выброс вследствие патологических изменений обычно уменьшается. Сосудистое сопротивление и диастолическое давление увеличиваются, чувствительность барорецепторов значительно снижается как у нормотензивных, так и у гипотензивных пациентов, что способствует более высокому риску развития ортостатической гипотонии в пожилом возрасте | Возникает риск ортостатической гипотензии и падений, и, как следствие, может существенно увеличиваться риск травм, переломов и иммобилизации при приеме ЛС с отрицательным хронотропным действием, седативных и сосудорасширяющих ЛС, мочегонных и др. ЛС с отрицательным хронотропным действием (â-адреноблокаторы, верапамил, некоторые фторхинолоны и др.) могут также увеличить риск развития лекарственно-индуцированного синдрома слабости синусового узла, тяжелой брадикардии и синкопе |
| Изменения баланса в сосудистой стенке местных факторов с сосудосуживающим/агрегационным действием и сосудорасширяющим/антиагрегационным действием. Более высокий риск вазоконстрикции и тромбоза у пожилых пациентов | Риск вазоконстрикции при применении высоких доз неселективных â-блокаторов. Возможно меньшая эффективность антикоагулянтов |
| ЖКТ | Атрофия слизистой ЖКТ, снижение проницаемости кишечного барьера | Снижение кишечного транспорта ЛС | Снижение всасывания витамина D и частично Ca2+, Fe2+ и других ионов |
| | (в большинстве случаев всасывание ЛС изменяется незначительно) | Снижение продукции ацетилхолина, холецистокинина и других прокинетических гормонов ЖКТ, замедление опорожнения желудка и моторики кишечника, предрасположенность к запору | Замедление начала действия некоторых ЛС (производных кислот, например НПВС, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины и др.). Антихолинергические ЛС могут усугублять запор |
| Снижение кишечного кровотока | Снижение всасывания ЛС, абсорбция которых зависит от величины кишечного кровотока | Снижение всасывания фуросемида |
| Снижение секреции кислоты в желудке, повышение уровня гастрина. У 60-летних пациентов базальная ахлоргидрия встречается у 43% мужчин и 36% женщин | Пожилой возраст является независимым фактором риска гастропатий | Превентивная терапия (прием ингибиторов протонной помпы) показана только при наличии еще одного фактора риска, например использования гастротоксичных ЛС (НПВС, метотрексат и другие противоревматические препараты, кортикостероиды и др.) |
| | Атрофия и уменьшение количества клубочков и канальцев. У мужчин — склонность к развитию доброкачественной гипертрофии простаты, у женщин — ослабление мышц малого таза, повышенный риск недержания мочи и мочевых инфекций | Прогрессирующее снижение почечной функции. В норме скорость клубочковой фильтрации уменьшается на 1 мл/мин/год. Концентрация альбумина в плазме остается относительно стабильной (по отношению к снижению доли мышечной ткани и продукции креатинина) | Более высокий риск возникновения побочных эффектов и клинически значимых лекарственных взаимодействий при применении ЛС, которые в высокой степени (>80%) выводятся почками, например дабигатрана этексилата (Дабигатрана♠) |
| | | Снижение способности концентрировать мочу и задерживать Na+ (вероятно, из-за снижения экскреции ренина) | Более высокий риск лекарственно-обусловленной гипонатриемии или синдрома нарушения секреции антидиуретического гормона при применении ЛС, повышающего этот риск (миртазапина, карбамазепина и др.). Более высокий риск гиперкалиемии на фоне калий-сберегающих диуретиков |
| Более высокая концентрация Na+ в почечных канальцах, повышенная экскреция воды | Уменьшение общего количества воды в организме на 15–20% по сравнению с более молодыми пациентами (20–30 лет), более высокий риск обезвоживания. Диуретики не следует применять в виде монотерапии у пациентов без объем-зависимых отеков, так как они могут вызвать или усугубить недержание мочи
(в основном петлевые диуретики) |
| Снижение способности почек поддерживать объем крови и пропорции жидкостей в организме. У пожилых пациентов повышен риск гемодинамической нестабильности. | ЛС, снижающие внутриклубочковое давление фильтрации (иАПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, НПВС, вазодилататоры прямого действия и др.), особенно в комбинации, могут привести к гемодинамической нестабильности и почечной недостаточности. |
| | | Для достаточного притока крови в почки и для обеспечения внутриклубочкового давления фильтрации важна ауторегуляторная активность почечных простагландинов | иАПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов снижают давление фильтрации в клубочках, НПВС вызывают вазоконстрикцию выносящих сосудов. У чувствительных пожилых людей
их комбинация
может усугубить лекарственно-обусловленную почечную недостаточность |
| Печень | Атрофия печени начинается после 50–60 лет, но практически не влияет на функцию печени. На эффективность и безопасность ЛС у пожилых пациентов наибольшее влияние оказывают уменьшение печеночной перфузии и снижение метаболической способности некоторых печеночных ферментов | Снижение печеночного кровотока (вызвано уменьшением минутного сердечного выброса) значительно (на 25–40%) уменьшает эффект первого прохода через печень многих ЛС | Плазменные концентрации ЛС, имеющих высокий эффект первого прохода через печень (например, верапамил, метопролол, морфий℘
и т.д.), могут существенно увеличиться. Инактивация этих ЛС при первом проходе через печень уменьшается в среднем на 20–40% |
| Снижение активности ферментов деметилирования | У ЛС, элиминирующихся деметилированием (имипрамин, амитриптилин, диазепам и др.), существенно удлиняется период полувыведения, что влечет за собой значительное повышение риска кумуляции и токсичности. Прием подобных ЛС не рекомендован |
| | | Легкое снижение активности CYP3A4 у пожилых женщин (скорее всего, из-за снижения продукции эстрогена) | Более 60% широко применяемых ЛС элиминируются с участием изоферментов CYP3A4. Последствия лекарственных взаимодействий более значимы у пожилых пациентов, чем у молодых |
| Снижение синтеза факторов свертывания крови | Более высокий риск кровотечения при проведении антикоагулянтной терапии у пожилых. Опасные комбинации: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠), другие НПВС, антикоагулянты и др. |
Эндок-
ринная система | Снижение продукции гормонов многих эндокринных желез (после 50 лет) | Снижение продукции половых гормонов
(у женщин — быстрое снижение во время менопаузы; у муж-
чин — стабильное снижение по мере старения) | Более высокая чувствительность к ЛС с антагонистическим действием по отношению к рецепторам половых гормонов, риск гинекомастии (например, при применении дигоксина, спиронолактона) |
| Снижение секреции гормонов поджелудочной железы (в основном после повторной стимуляции пищей) | Нарушение пищеварения, снижение толерантности к жирной и сладкой пище |
| Снижение продукции гормонов щитовидной железы | Замедленный метаболизм, повышенный риск гипотиреоза (после применения тиреостатиков) |
| | | Возможно снижение секреции гормонов коры надпочечников, секреции инсулина и/или толерантности к глюкозе | Повышение риска развития СД в целом, более высокий риск возникновения СД после приема диабетогенных препаратов (глюкокортикоиды, тиазидные диуретики и др.), нарушение толерантности к глюкозе |
| Инволюционное снижение функции тимуса (имеет решающее значение для созревания Т-лимфоцитов), обычно начиная с 5-го десятилетия жизни | Снижение функции Т-лимфоцитов и клеточного иммунитета. Количество В-лимфоцитов не уменьшается, но функция может быть нарушена | Повышение риска инфекций и рака |
Опорно-двига-
тельный аппарат | Уменьшение доли мышечной ткани на 20% в возрасте 80 лет по сравнению с 20-летними | Снижение мышечной силы, скорости ходьбы (один из важных маркеров старческой астении) | Риск нарушения равновесия и падений, повышение риска развития астении. Риск миозита и рабдомиолиза при приеме высоких доз статинов, повышение токсичности дигоксина. Рекомендуется применение в низкой дозе |
| Снижение минеральной плотности костной ткани | Повышение активности остеокластов и снижение активности остеобластов, увеличение резорбции костной ткани (особенно у пожилых женщин в постменопаузе) | Повышение риска резорбции костной ткани, остеопении, остеопороза при применении кортикостероидов, гормонов щитовидной железы, противоэпилептических ЛС, высоких доз антацидов. Рекомендуется применение в низкой дозе и профилактическое назначение кальция и витамина D |
| | Увеличение доли жировой ткани (до 30%) | Накопление высоколипофильных препаратов в жировой ткани | Значительное удлинение периода полувыведения высоколипофильных препаратов с последующим наступлением стабильного состояния концентраций этих ЛС, кумуляция. Риск токсичности в период существенного снижения массы тела |