Н.В. Чичасова
Болезнь Стилла у взрослых — редкое системное аутовоспалительное заболевание, характеризующееся артритом, фебрильной лихорадкой, кожной сыпью и повышенным уровнем ферритина. Причина этого сложного расстройства, которое обычно поражает молодых людей, остается неизвестной [1].
Синдром Стилла был впервые описан педиатром Георгом Ф. Стиллом в 1897 г. как новое заболевание, отличающееся от других форм ювенильного артрита [2]. Лондонский врач Е. Байуотерс впервые ввел термин «болезнь Стилла взрослых» (БСВ) в медицинскую литературу в 1971 г., описав это состояние у небольшой группы из 14 пациентов в возрасте от 17 до 35 лет [3]. Причина, лежащая в основе номенклатуры этого заболевания, заключается в том, что БСВ схожа с определенными симптомами при болезни Стилла у детей, которая в настоящее время называется системным ювенильным идиопатическим артритом (СЮИА). На основе анализа экспрессии генов существует мнение, что детский и взрослый варианты синдрома Стилла — единое нозологическое образование [4]. По последним оценкам, заболеваемость БСВ составляет от 0,16 до 0,4 на 100 000 человек [4].
Одной из наиболее интересных текущих дискуссий в иммунологии является недавно обозначенная концепция «перекреста между аутовоспалением и аутоиммунитетом из-за патогенного вовлечения обоих звеньев иммунной системы» [5]. В середине 2000-х гг. была сформулирована гипотеза о двух основных патогенетических механизмах, лежащих в основе иммуноопосредованного воспаления, и была предложена новая классификация иммунологических заболеваний, в которой заболевания разделены на основании отличий аутоиммунитета от аутовоспаления [5, 6]. Термин «аутоиммунитет» использовался для обозначения адаптивного иммунитета и определялся как аберрантные реакции дендритных клеток, В-клеток и Т-клеток в первичных и вторичных лимфоидных органах, приводящие к нарушению толерантности и развитию иммунной реактивности к нативным антигенам (в большинстве случаев с аутоантителами). Термин «аутовоспаление» использовался для обозначения врожденного иммунитета и определялся как нарушенная активация макрофагов и нейтрофилов в ответ на сигнал опасности, приводящий к повреждению тканей. Эти категории представляют собой континуум, который позволил уточнить новую классификацию иммуноопосредованных воспалительных заболеваний в последующие годы [5, 6].
Диагноз «аутоиммунное заболевание» часто подтверждается наличием аутоантител или аутоантигенспецифических Т-клеток и В-клеток. Напротив, не существует специфического биомаркера для системных аутовоспалительных расстройств. Определение в основном основывается на сходстве с моногенными, наследственными синдромами при периодической лихорадке. Аутовоспалительные заболевания имеют несколько ключевых клинико-лабораторных особенностей, включая интенсивное воспаление с периодической лихорадкой, воспаление тканей в зависимости от заболевания, увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов, повышенные СОЭ и уровень СРБ, патогенную функцию инфламмасомы и терапевтический ответ на блокаду ИЛ-1β [7, 8]. Помимо моногенных семейных синдромов, болезнь Крона была первым классифицированным несемейным полигенным аутовоспалительным расстройством [9]. Несколько лет спустя болезнь Стилла детей и взрослых была описана как еще одно несемейное аутовоспалительное расстройство и стала одним из наиболее характерных полигенных системных аутовоспалительных расстройств (рис. 4.1, см. цв. вклейку) [1, 10].
Патогенез БСВ тщательно изучается. В различных этнических группах описана связь между носительством широкого спектра генетических маркеров и риском БСВ, включая молекулы главного комплекса гистосовместимости: HLABw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DQ1, DRw6, DRB1, DQB1, а также генов ИЛ-18, сывороточного амилоидного белка А1, макрофагального ингибиторного фактора, хотя значение этих связей требует дальнейшего изучения [11]. Исследуется роль нового генетического маркера — семейства LIR (leukocyte immunoglobulin-like receptor) — лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных ингибиторных и активаторных рецепторов, относящихся к HLA класса I [12]. Увеличение концентрации растворимой формы активного LILRA3 (SNP rs103294) в кровяном русле ассоциируется с клинической и лабораторной активностью БСВ [13].
В основе развития аутовоспаления лежит возникновение провоспалительного каскада [14, 15]. Клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, клетки естественные киллеры и др.), экспрессируя PPRs (pattern recognition receptors, паттернраспознающие рецепторы) — TLRs (Toll-like receptors, толл-подобные рецепторы), NLRs (Nodlike-receptors, Nod-подобные рецепторы), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) и др., — активируются в ответ на патогенные стимулы (сигналы опасности), которые определяются как PAMPs (pathogen-associated olecular patterns, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) и DAMPs (damage-associated molecular pattern, молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями) [16–18]. Особое значение в инициации БСВ придают TLRs-зависимой сигнализации NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы. Этот процесс заключается в активации каспазы-1, участвующей в расщеплении про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 в биоактивные, зрелые молекулы [16].
Этот этап, по-видимому, является центральным в патогенезе БСВ и приводит к интенсивной активации врожденных иммунных клеток и перепроизводству нескольких провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-α [19, 20].
ИЛ-1 и ИЛ-18 индуцируют свой собственный синтез за счет механизмов аутоамплификации и синтез других провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, интерферонов типа I, хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксида азота и простагландинов) [21]. Данные провоспалительные агенты способствуют экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках; стимулируют гранулоцитопоэз; вызывают деструктивные и катаболические тканевые эффекты; индуцируют лихорадку; участвуют в развитии общеконституциональных симптомов, ноцицептивной и нейропатической боли, потери аппетита, депрессии, усталости, нарушения сна и др. [21, 22]. Активация макрофагов приводит к избыточному образованию ферритина, который не только выполняет роль внутриклеточного депо железа, но и влияет на воспалительные реакции [23].