Каждый человек хочет жить долго и не болеть. Как шутили в СССР по поводу пропаганды против пьянства и курения: «Кто не курит и не пьет, тот здоровеньким помрет». Однако, как мы увидим, отказаться от вредных привычек еще недостаточно для долголетия. Для этого нужна доля везения — «хорошие» гены от предков, а также некоторые важные условия, о которых пойдет речь в этой главе.
Процесс поэтапных трансформаций организма от младенчества до старости, когда индивид переходит из младенчества в детство и юность, а затем в зрелость, называется постэмбриональным онтогенезом (далее — онтогенез). Каждый этап онтогенеза управляется отдельной группой генов и соответствующими гормонами. При переходе в новую стадию «старые», т.е. выполнившие свою роль гены, теряются, и начинают работать следующие. Так происходит глобальная потеря гетерохроматина хромосом человека в процессе онтогенеза.
Я начал эту главу с формулировки понятия онтогенеза как генетически предопределенной последовательности стадий развития человека от рождения до смерти, поскольку ученые в течение десятилетий изучения окислительного стресса, механизмов старения и метаболического синдрома не принимали во внимание концепцию онтогенеза. Как мы увидим, с позиций онтогенеза механизмы старения и развития метаболического синдрома становятся намного более понятными и близкими к действительности.
Проблемы старения и продолжительности жизни не являются только медицинскими. Это фундаментальными проблемы биологии, связанной с эволюцией, онтогенезом, генетикой, эпигенетикой и взаимоотношениями с окружающей средой, которая у человека включает в себя не только климато-географические, но и социально-культурные условия. По этим причинам одни ученые изучали старение и продолжительность жизни на уровне простых организмов, таких как дрожжи и черви, другие — на более сложных лабораторных животных, в основном на мышах и крысах и даже птицах и крокодилах. В этом отношении люди изучены намного меньше, чем мыши. Однако время идет, и в разных отраслях науки постепенно накапливается новая информация, появляются новые открытия и гипотезы. Это приводит к объединению и осмыслению результатов нескольких наук, происходит быстрая смена парадигм, а старые проблемы становятся более понятными. Подобный скачок в смене основных гипотез и представлений о механизмах старения происходит в настоящее время. Рассмотрим этот процесс на примере свободнорадикальной теории старения организма человека и животных, являющейся ведущей теорией в науке о старении в течение примерно 60 лет.
Митохондриальная свободнорадикальная теория старения
Предположения об участии свободных радикалов кислорода в старении организма были сделаны в середине ХХ в. Harman (1956). Вскоре свободнорадикальная теория старения трансформировалась в митохондриальную свободнорадикальную теорию старения, поскольку было обнаружено, что основными источниками радикалов кислорода являются митохондрии (Harman, 1972, 1981, 2006; Murphy, 2009). Свободные радикалы, которые образуются в организме, были обозначены как АФК. В англоязычной литературе они называются reactive oxygen species.
Чтобы понять логику начальных исследований процесса старения, полезно оглянуться на интеллектуальные и научные идеи, существовавшие 40–50 лет назад. После фундаментального открытия, что митохондрии являются основным источником АФК в большинстве тканей (Boveris, Chance, 1973; Chance et al., 1979) среди ученых появилась надежда, что найден универсальный механизм развития старости и многих болезней.
В течение долгого времени биологические эффекты АФК назывались окислительным стрессом, а старение было только одним из многих последствий действий АФК на организм. Исследователи не понимали, что различные органы и ткани по-разному образуют АФК и реагируют на них, поэтому стареют с разной скоростью. Кроме того, условия внешней среды, индустриальные загрязнения также вносят свой вклад в процесс старения и появление патологий.
Важно отметить, что достаточно долго не были известны явные маркеры системного старения, за исключением мутаций митохондриальной ДНК. Существует четкий параллелизм между продукцией АФК и мутациями мтДНК (Beckman, Ames, 1998; Wallace, 2005b). До недавнего времени этот параллелизм объясняли тем, что десятки «голых» молекул мтДНК располагаются в матриксе митохондрий, поэтому легко становятся «жертвой» свободных радикалов. Накопление в клетках поврежденных АФК молекул мтДНК постепенно инактивирует информацию ДНК, необходимую для «ремонта» поврежденных органов. Таким образом накопленные мутации мтДНК запускают «часы старения» (Wallace, 2005b).
Понятно, что в этих условиях мутации мтДНК стали главным фактором в объяснении старения и связанных с ним болезней, а также чуть ли не всех основных заболеваний человека (Wallace, 2005b; Sequeira et al., 2012; Tranah et al., 2018; Volobuyeva et al., 2019). Лишь сравнительно недавно было показано, что мтДНК образует защищенный белковым «щитом» нуклеоид, и нет доказательств того, что АФК непосредственно повреждают мтДНК (Pinto, Moraes, 2015; DeBalsi et al., 2017; Szczepanowska, Trifunovic, 2017; Chocron et al., 2019).
Образование АФК происходит не только в митохондриях паренхимных органов и тканей. Они образуются также митохондриями клеток крови (за исключением эритроцитов), которые, очевидно, имеют несколько другие функции, отличные от паренхимных тканей. «Дыхательная вспышка» (respiratory burst) фагоцитарных клеток, когда они контактируют с бактериями или иммунными комплексами, отражает всплеск образования СОР (O2∙) и перекиси водорода. К фагоцитарным клеткам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги и эозинофилы, образующие большие количества O2∙ (Halliwell, Gutteridge, 1984).
В некоторых клетках, особенно в гепатоцитах, основным источником АФК могут быть вовсе не митохондрии (Brown, Borutaite, 2012). В печени O2∙ и H2O2 образуются в ходе метаболизма ксенобиотиков микросомальными P-450-монооксигеназами (Veith, Moorthy, 2017) и в ходе катаболизма пуриновых нуклеотидов и нуклеозидов ксантиноксидазами (Battelli et al., 2016).