В силу своего строения АК и ДГК имеют важные функции как строительный материал мембран, а также являются субстратами для ферментативных и неферментативных превращений в разнообразные биологические активные молекулы. Кроме того, эксперименты показали, что метаболические судьбы экзогенных (пищевых) и эндогенных ПНЖК, т.е. тех, которые были освобождены в результате работы ФЛА-А2, разные (Sala et al., 1999).
Вообще метаболизм ПНЖК представляет огромный и сравнительно новый раздел науки, которым активно занимаются биохимики, физиологи, медики и фармакологи. Я только поверхностно рассмотрю образование регуляторных молекул, образующихся из АК, и больше внимания уделю роли пергидроксильного радикала в образовании токсичных молекул из АК и ДГК и механизму перекисного окисления.
Ферментативный метаболизм полиненасыщенных жирных кислот c образованием биологически активных метаболитов
Простагландины (ПГ) были первыми из открытых регуляторных молекул производных ЖК. Свое название они получили потому, что их обнаружили в семенной жидкости. Поначалу полагали, что ПГ производятся простатой, но потом оказалось, что они происходят из семенных пузырьков. Позже были открыты и другие представители метаболизма АК — эйкозаноидов.
Простаноиды являются подклассом эйкозаноидов, состоящих из простагландинов (медиаторы воспаления и анафилактических реакций), тромбоксанов (медиаторы вазоконстрикторов, обладающих сосудосуживающим действием) и простациклинов (активные вещества в фазе разрешения воспалительного процесса).
Простагландины служат основой для образования 2 производных типов молекул: простациклинов и тромбоксанов. Простациклины оказывают мощное местное сосудорасширяющее действие и тормозят агрегацию тромбоцитов. Покраснение и отеки мест воспаления связаны с действием простациклинов. Простациклины образуются в эндотелиальных клетках сосудов и оказывают также влияние на сокращение гладкой мускулатуры. Напротив, тромбоксаны, которые образуются в тромбоцитах, вызывают сокращение сосудов и ускоряют агрегацию тромбоцитов и образование тромба для остановки кровотечения.
На рис. 16.1 представлена схема продукции эйкозаноидов. Названия специфических простагландинов обозначаются буквой, которая указывает на тип кольца в молекуле. За буквой следует число, указывающее на количество двойных связей в структуре углеводорода. Например, простагландин Е1 (сокращенно ПГЕ1, или ПГЕ1). Все ПГ образуются ферментативно, однако период жизни их очень короткий — от нескольких секунд до минут.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 16.1. Схема синтеза эйкозаноидов
Структурные отличия между простагландинами достаточны, чтобы они оказывали разное биологическое действие, которое они осуществляют через специфичные для них рецепторы. Способность одного ПГ в одной ткани стимулировать реакцию и тормозить ее в другой определяется типом рецептора, с которым связывается ПГ.
Простаноиды отличаются от эндокринных гормонов тем, что образуются не в каком-то одном месте (железе), а во многих клетках, где они оказывают свое действие. Простаноиды действуют в клетке как аутокринные или паракринные факторы. Аутокринный механизм имеет в виду действие на саму клетку, в которой данный простаноид образуется. Паракринный механизм подразумевает действие простаноидов на клетки, расположенные в непосредственной близости от места их секреции.
На рис. 16.2 показаны структурные формулы молекул простаноидов, чтобы было понятно, чем простагландины отличаются от простациклинов и тромбоциклинов. Из рисунка видно, что все ПГ имеют цифру 2 после буквы, что указывает на наличие двух ненасыщенных связей в ветвях жирной кислоты. Причина, по которой именно АК является основой для образования простаноидов, состоит в том, что молекула АК в естественной cis-конформации сильно изогнута. В месте изгиба, где находятся cis-двойные связи, легко создать кольцо из 5 атомов углерода (циклопентановое кольцо, или простан).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 16.2. Структура лейкотриенов D4 и B4. Обратите внимание, что в лейкотриенах двойные связи в углеводородной цепочке сопряжены, а не разделены метиленовой группой (–СН2–), как в полиненасыщенных жирных кислотах. Число после буквы означает количество ненасыщенных связей в молекуле лейкотриена
Родительская молекула всех простаноидов — простагландин Н — имеет кольцо из 5 атомов углерода с мостиком из 2 О-атомов, т.е. является пероксидом. Простагландины имеют одно С-5-кольцо с одной ненасыщенной связью. У простациклинов это кольцо соединено с другим кольцом, содержащим кислород. У тромбоксанов кольцо становится 6-членным с одним атомом кислорода.
Лейкотриены являются другим семейством эйкозаноидов, которые возникают в лейкоцитах и являются медиаторами воспаления. Лейкотриены образуются из АК (С20:4 ω6) и эйкозапентаеновой кислоты (С22:5 ω3). Образование лейкотриенов катализируется ферментом арахидонат-5-липоксигеназой. Кроме лейкоцитов, лейкотриены образуются также в других клетках иммунной системы и являются аутокринными и паракринными сигналами.
Липоксины. В 1980-х гг. швед Самуэльссон открыл новый тип молекул, отнесенных к неклассическим эйкозаноидам. Их появление при воспалительном процессе указывает на завершение воспалительного процесса. Эти соединения были названы липоксинами. В настоящее время известны 2 липоксина — А4 и В4. Хотя молекулы липоксинов очень похожи на лейкотриены, их происхождение сильно отличается от лейкотриенов. Липоксины производятся тромбоцитами, а предшественник липоксинов — нейтрофилами в виде лейкотриена А4, который в тромбоцитах ферментом 12-липоксигеназой превращается в липоксины А4 и В4.
Эоксины. Еще одной группой биологически активных эйкозаноидов (производных АК) являются эоксины. Эти соединения также являются сигнальными молекулами, стимулирующими воспаление и регулирующими иммуные реакции. Свое название они получили потому, что образуются в эозинофилах — разновидностях белых кровяных телец. Они могут двигаться подобно амебам к очагу воспаления и способны к микрофагии. Эоксины образуются также в стволовых клетках. Эоксины являются аналогами 14,15-лейкотриена и образуются 15-липоксигеназой-1 подобно стандартным лейкотриенам.