М.О. Мандрина, Д.А. Рябчиков
РМЖ у мужчин относится к редким патологиям и занимает всего около 1% общего числа всех злокачественных заболеваний у лиц мужского пола [1–6].
Согласно данным SEER за 2015 г., заболеваемость инвазивным РМЖ у мужчин составляет 1,1 на 100 000 населения, а по статистике на 2018 г., в США было зарегистрировано всего 2550 случаев данной патологии, что почти в 10 раз меньше количества диагностированных случаев у женщин, и 480 смертей от нее [7–9].
Встречаемость РМЖ у мужчин неоднородная (чаще он выявляется у афроамериканцев), а средний возраст постановки диагноза, как правило, выше, чем у женщин [10, 11].
Около 90% опухолей представлены инфильтративными протоковым раком, как правило, экспрессирующими РЭ, PR и AR (рецепторы андрогенов) и являющихся гормонально чувствительными. Одним из первых клинических проявлений РМЖ у мужчин является ретракция соска или пальпация ретроареолярного образования [1, 2, 5, 12–14].
Основной фактор риска развития РМЖ у мужчин — это эндокринопатология. Одним из основных факторов является наличие наследственного синдрома Клайнфельтера — редкого генетического заболевания, характеризующегося наличием дополнительной Х-хромосомы (генотип XXY) и приводящего к тестикулярной дисгенезии и гинекомастии, изменению соотношения андрогенов и эстрогенов и повышению уровня гонадотропинов. Данный синдром повышает риск развития РМЖ у лиц мужского пола до 50 раз по сравнению с мужчинами с незатронутым генотипом. Данный риск также повышается при использовании экзогенных эстрогенов и гормональной терапии у транссексуалов. Эндогенными причинами гиперэстрогенемии у мужчин могут быть ожирение, цирроз печени, паротитный орхит, неопустившиеся яички или травмы яичек, что также повышает риск развития мужского РМЖ [15–19].
РМЖ у мужчин отличается меньшим разнообразием подвидов, чем у женщин. Самым часто встречающимся вариантом РМЖ у лиц мужского пола является люминальный, в то время как ТН РМЖ встречается редко. В исследовании I. Johansson и соавт. было обнаружено два самостоятельных, стабильных подвида РМЖ у мужчин, которые отличались между собой своими биологическими особенностями: большая подгруппа, обозначенная как М1 и встречающаяся чаще, и малая подгруппа, обозначенная как М2. При анализе данных было замечено, что люминальные опухоли М1 склонны к инвазии, метастазированию, гиперэкспрессии HER2, агрессивному течению и имеют более худший прогноз по сравнению с опухолями типа М2. Опухоли типа М2 характеризовались высокой экспрессией генов иммунного ответа и генов, связанных с передачей сигналов РЭ [20].
Для своего исследования S. Piscuoglio и соавт. извлекли 59 архивных материалов из патанатомии Мемориального онкологического центра Sloan Kettering для молекулярно-генетического анализа образцов. По результатам исследования выявлено, что подавляющее большинство опухолей были люминально-B-подобными, около 20% сходны с женским люминальным A-вариантом, и только два образца имели HER2-положительный статус. Самыми часто встречающимися мутациями при РМЖ у мужчин являются PIK3CA (20%) и GATA3 (15%), однако их выявляемость несколько реже, чем у женщин, но при этом в опухолевой ткани лиц мужского пола выше вероятность обнаружения мутаций генов, связанных с системой репарации ДНК, таких как BRCA2, CHEK2, PALB2, BRCA1 и ATM [21].
Лечение РМЖ у мужчин в основном основывается на применении клинических рекомендаций, разработанных для лечения пациентов с РМЖ женского пола [22]. Обычно операцией выбора для лечения РМЖ у мужчин является мастэктомия с лимфодиссекцией и/или БСЛУ. В некоторых случаях возможно проведение операций, сохраняющих грудь, сосок или кожу. Используются также онкопластические методы. При лечении РМЖ у лиц мужского пола чаще используются адъювантная и лучевая терапия, что связано с более поздней диагностикой заболевания. Данные о применении ХТ у мужчин с этой патологией ограничены ввиду редкой встречаемости, но, тем не менее, при решении применять в данном конкретном случае химиотерапевтическое лечение или нет клиницисту следует ориентироваться на аналогичные клинико-патологические факторы риска, которые учитываются при выборе лечения у женщин [1].
В качестве адъювантной гормональной терапии препаратом выбора является тамоксифен. Использование ИА у мужчин в рутинной практике не рекомендовано, так как их применение связано с развитием более тяжелых побочных эффектов при более низкой эффективности. Одной из причин несостоятельности препаратов, ингибирующих ароматазу, в качестве равноправной замены тамоксифена является предположительное отсутствие отрицательной обратной связи между эстрадиолом и гонадотропином, что приводит к повышению уровня андрогенов, которые, в свою очередь, негативно влияют на течение болезни в связи с наличием в самой опухолевой ткани рецепторов к ним [22, 23]. Более того, около 20% эстрогенов у мужчин вырабатывается за счет прямого синтеза в яичках, который не подавляется воздействием только ИА [1]. Для того чтобы его подавить, необходимо использовать комбинацию ИА и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, что само по себе является комбинацией с большим количеством побочных эффектов и низкой комплаентностью [24, 4].
При лечении мРМЖ у мужчин используются те же подходы, что и при лечении женщин. При прогрессировании на тамоксифене возможен переход на ИА или фулвестрант. Кроме того, могут использоваться комбинации гормональных и таргетных препаратов, таких как ингибиторы mTOR и CDK, при тех же показаниях, что и у пациентов женского пола.
Учитывая редкость и недостаточно хорошие результаты лечения РМЖ у мужчин, оправдано проведение новых клинических исследований для подбора наилучшей терапевтической стратегии. РМЖ у мужчин характеризуется высокой частотой встречаемости мутаций в генах репарации ДНК (DDR), в частности, BRCA2 [25, 26]. Несмотря на то что информация об эффективности PARP-ингибиторов у мужчин с РМЖ крайне ограничена, исследования в данной области кажутся очень перспективными, особенно обращая внимания на то, что при другой гормонозависимой опухоли у мужчин, при раке предстательной железы, результаты исследования TOPARP-A, в котором изучался олапариб, показали отличный ответ, доходящий вплоть до 88% у пациентов, имеющих нарушения DDR [27].