Корниенко Е.А.
ВЗК — растущая проблема как в России, так и за рубежом, где заболеваемость варьирует от 3 до 400 на 100 000 населения, она выше в городах, чем в сельской местности, что объясняют западным образом жизни и питания. Примерно у 25% больных ВЗК впервые манифестирует в возрасте до 18 лет, за последние 10 лет число эпизодов ВЗК с началом в детском возрасте возросло в 3 раза. По нашим данным, заболеваемость среди детей г. Санкт-Петербурга составляет примерно 5 случаев на 100 000 населения в год, а распространенность — 8 на 100 000. Особенно быстрыми темпами растет заболеваемость БК, которая в 3 раза превышает заболеваемость ЯК.
Этиология
Этиология ВЗК остается неизвестной. До настоящего времени не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который в эксперименте мог бы вызвать заболевание [1]. На основании результатов многочисленных научных исследований последних лет формируется общее представление о ВЗК как о болезнях, в основе которых лежит нарушение взаимодействия иммунной системы кишечника с внешними антигенами, прежде всего, микроорганизмами кишечника. Действительно, во всех исследованиях, посвященных изучению состава кишечной микробиоты при ВЗК, обнаружены ее существенные изменения [2]. Эти изменения принято называть дисбиозом. Исследования метагенома кишечных бактерий показали существенные изменения состава микробиоты на всем протяжении кишечника как при БК, так и при ЯК. При этом изменения кишечной микробиоты не зависели от активности воспаления в исследуемом сегменте кишечника, указывая на то, что дисбиоз, вероятно, имеет первичный характер, а не является следствием воспаления. Поскольку различные виды и классы бактерий по-разному влияют на иммунный ответ, вполне возможно, что увеличение доли микроорганизмов с сильным провоспалительным потенциалом и уменьшение доли бактерий, способствующих формированию иммунологической толерантности, оказывают предрасполагающее к развитию ВЗК воздействие.
Ряд исследований продемонстрировал повышение риска развития ВЗК после курсов антибиотиков. Риск особенно высок после продолжительных курсов >3 мес или повторных курсов >7 курсов антибиотикотерапии в течение жизни [3].
Установлено, что имеется генетическая предрасположенность к ВЗК. Примерно у 20% больных есть случаи аналогичного заболевания среди родственников. При этом у родственников первой степени родства риск БК увеличивается в 10–35, риск ЯК — в 8–10 раз. Если БК или ЯК страдают оба родителя, то у ребенка по достижении им 20 лет риск развития той же формы ВЗК составляет 52%, если же родители были больны к моменту зачатия ребенка, то риск возрастает до 67% [4].
Секвенирование генома больных ВЗК обнаружило 99 специфических генов, 25 из которых свойственны как БК, так и ЯК [5,6]. При этом каких-либо специфических генетических особенностей, свойственных детям, обнаружено не было, за исключением группы детей раннего возраста. Большинство выявленных генов контролируют взаимодействие иммунной системы с внешними антигенами, среди них с большей частотой встречаются мутации NOD2, IL23R, ATG16L1, IRGM, NKX2-3, 1q24, 5p13, HERC2, CCNY, 10q21. Более 50% генов, определяющих чувствительность к ВЗК, ассоциированы и с другими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, что может объяснить развитие внекишечных проявлений ВЗК.
Патогенез
Хроническое воспаление при ВЗК является следствием аномальной и пролонгированной активации иммунной системы кишечника GALT. Многочисленные исследования продемонстрировали, что нарушения имеют место практически во всех звеньях иммунного ответа [2], начиная от барьерных функций эпителия и распознавания антигена паттерн-рецепторами (Pattern Recognition Receptors — PRRs), передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена HLA и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. PRR подразделяются на поверхностные Toll-like-рецепторы и внутриклеточные цитозольные NOD-like-рецепторы (NLR). Мыши с мутациями некоторых генов, регулирующих функции Toll-like-рецепторов, таких как Tlr2, Tlr4, Tlr5, Tlr9, или дефицитом сигнального белка-посредника MyD88 отличаются повышенной чувствительностью к колиту и значительными нарушениями процессов репарации [7]. Обусловленная NLR активация инфламмасом представляет собой мультимолекулярные комплексы, которые активируют каспазу-1. Активированная каспаза-1 играет главную роль в процессе образования и секреции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, -6, -17, -23, фактора некроза опухоли-α, выработка которых обусловливает кишечное воспаление с развитием массивной воспалительной инфильтрации слизистой оболочки кишечника. Младенческие формы ВЗК могут быть обусловлены нарушением формирования иммунологической толерантности к собственной микробиоте вследствие мутации отдельных генов, например, ИЛ-10, FOXP3 и др.
Нарушение взаимодействия между интестинальной микробиотой и иммунной системой кишечника поддерживает хроническое воспаление и способствует его прогрессированию.
Патоморфология
Патологический процесс при ЯК начинается, как правило, в дистальных отделах толстой кишки и распространяется в проксимальном направлении. Воспаление при ЯК может ограничиваться прямой и сигмовидной кишкой (дистальный колит), захватывать нисходящую (левосторонний колит), поперечно-ободочную (субтотальный колит) или всю толстую (тотальный колит) кишку. В отличие от взрослых, у которых доминируют дистальные формы ЯК, у детей процесс чаще имеет тотальный или субтотальный характер (65%), левосторонний наблюдается у 25%, дистальный — у 8%. ЯК характеризуется выраженным полнокровием сосудов, проявляющимся сгущением и исчезновением сосудистого рисунка, диффузной гиперемией, отеком, сглаженностью складок. В начальной стадии дефектов слизистой оболочки может не быть, но по мере прогрессирования появляются поверхностные эрозии, сначала мелкие геморрагические, затем более крупные язвы неправильной формы, имеющие тенденцию к слиянию. Рельеф слизистой оболочки может быть зернистым, иногда на фоне яркой отечной слизистой оболочки видны мелкие белые точки микроабсцессов. При длительном течении в кишке могут образовываться псевдополипы как следствие регенераторной гиперплазии. В дальнейшем кишка может терять гаустрацию и укорачиваться наподобие резиновой трубки [8]. Микроскопически при ЯК в активной фазе наблюдается плотная смешанная субэпителиальная инфильтрация собственной пластинки с большим количеством нейтрофилов. Характерно преимущественное поражение эпителия крипт, их расширение, формирование крипт-абсцессов. Количество бокаловидных клеток снижено. У детей могут обнаруживаться гиперплазированные лимфоидные фолликулы в базальных отделах слизистой оболочки кишечника.