Часть VI. Итоги

21. Заключение: актуальный подход к нейроэндокринным опухолям и ожидаемые перспективы

Джордано Беретта, Альфредо Беррути , Эмилио Бомбардьери, Никола Фацио, Орландо Голетти

Нейроэндокринные опухоли представляют собой весьма гетерогенную группу новообразований со своеобразными клинико-биологическими характеристиками. НЭО в значительной степени гетерогенны, отличаются разным биологическим поведением и злокачественным потенциалом. Эти опухоли происходят из диффузной нейроэндокринной системы и, следовательно, могут возникать в любой части тела. Их обычно считают редкими опухолями по сравнению с не-нейроэндокринными новообразованиями. Ежегодная заболеваемость НЭО в мире колеблется от 1 до 5 случаев на 100 тыс. человек и продолжает увеличиваться, независимо от их локализации, стадии опухоли и степени ее злокачественности. Относительная редкость НЭО в сочетании с их клинико-биологической вариабельностью и рассеянностью по всему телу часто определяет задержку в диагностике между первыми симптомами и постановкой истинного диагноза. Однако постоянное совершенствование диагностических технологий, от лабораторных до инструментальных, способствует своевременному выявлению и, следовательно, лечению заболевания. Данный тип опухолей является перспективной сферой для новых научных знаний, хотя и создает массу проблем в разработке новых подходов к классификации, диагностике и лечению. Благодаря этим особенностям сегодня НЭО представляют собой превосходный объект захватывающих научных дискуссий и, с клинической точки зрения, поле для совершенствования междисциплинарного сотрудничества.

Патоморфологические исследования предоставляют соответствующие индикаторы агрессивности опухоли. НЭО подразделяют на различные подгруппы в соответствии с их морфологическими и биологическими особенностями, дифференцировкой опухолевых клеток и индексом пролиферации: НЭО G1 (высокодифференцированная гистология, <2 митозов/10 РПЗ и/или Ki-67 <3%); НЭО G2 (высокодифференцированная гистология, 2–20 митозов/ 10 РПЗ и/или Ki-67 3–20%); НЭО G3 (высокодифференцированная гистология, >20 митозов/10 РПЗ и/или Ki-67 >20%); НЭК (низкодифференцированная гистология, >20 митозов/10 РПЗ и/или Ki-67 >20%). Кроме того, основными прогностическими факторами являются: локализация первичной опухоли (например, НЭО ПЖ имеют худший прогноз, чем НЭО прямой кишки), стадия по TNM и патоморфологическая классификация ВОЗ, которая ассимилирует как морфологические аспекты опухолевых клеток, так и их пролиферативную активность с точки зрения числа митозов или индекса пролиферации Ki-67.

Появление широкомасштабной геномики и транскриптомики в последние 10 лет позволило накопить внушительный объем новой информации о НЭО, подтверждающей как общие изменения, так и значительную молекулярную гетерогенность даже в пределах морфологически компактных подгрупп. Недавние исследования подтвердили участие генов ремоделирования хроматина SWI/SNF в панкреатических (ATRX, DAXX) и легочных (PSIP1, ARID1A) НЭО. Подобные изменения, по-видимому, имеют прогностическое значение при НЭО ПЖ, поскольку связаны с более плохим прогнозом в опухолях, экспрессирующих альфа-клеточный фенотип. Напротив, НЭО тонкой кишки не демонстрируют определенного мутационного паттерна и, по-видимому, в большей степени обусловлены хромосомными изменениями. Кроме того, в последние годы было исследовано несколько эпигенетических нарушений. Анализ глобального метилирования НЭО тонкой кишки и поджелудочной железы показал разные закономерности в каждом типе опухоли. НЭО тонкой кишки продемонстрировали несколько вариаций. При изучении панкреатических НЭО удалось выявить некоторые очаговые различия в ограниченном числе генов. Различия и изменения в НЭО разной локализации связаны с уменьшенным количеством основных сигнальных путей, включая регуляцию клеточного цикла, репарацию повреждений ДНК, PI3K/Akt/mTOR, ремоделирование хроматина/метилирование гистонов и изменение теломер. Впечатляющий вклад этой биологической информации должен быть реализован и объединен в дальнейших исследованиях с целью обеспечения лучшей стратификации пациентов и изучения механизмов высокой гетерогенности поведения опухолей.

В диагностическом процессе визуализация приобрела большое значение в последние десятилетия не только в выявлении опухолей, но и для выбора пациентов для наиболее подходящей терапии и динамического мониторинга после нее. Нет сомнений в том, что на данный момент визуализация необходима для планирования оптимального ведения пациента. Хирургическое и медикаментозное лечение, радиофармацевтическую терапию, интервенционную радиологию и лучевую терапию НЭО невозможно проводить без поддержки диагностической визуализации. Последнюю можно выполнить с помощью обычной структурной визуализации, включая УЗИ, КТ, МРТ, а также с использованием функциональной (или, как ее еще называют, молекулярной) визуализации при сцинтиграфии и ПЭТ/КТ. Некоторые типичные признаки, такие как гиперваскуляризация, специфические модели роста и внешний вид на изображениях, помогают врачам отличить НЭО от других солидных злокачественных новообразований. Эти заболевания имеют несколько метаболических аспектов, основанных на природе их происхождения из нервных клеток, таких как синтез и секреция аминов, а также клеточная экспрессия SSTR. Ядерная медицина предлагает либо сцинтиграфические (ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ) методы, либо ПЭТ/КТ для интеграции структурных и биологических особенностей новообразований. Доступны две категории РФП: первая МЙБГ, аналог нор­адреналина, используемый для сцинтиграфии, и ¹⁸F-ДОФА, используемый для ПЭТ/КТ-визуализации; второй включает гамма- и позитрон-излучающие радиоактивно меченные аналоги соматостатина, которые связываются с рецепторами соматостатина, используемые как для ОФЭКТ/КТ, так и для ПЭТ/КТ. Изучение метаболизма глюкозы в НЭО с применением ПЭТ/КТ с ФДГ может быть полезным в отдельных случаях для выяснения агрессивности опухоли. Вследствие непрерывного технического совершенствования инструментов и соответствующего программного обеспечения ни один метод визуализации не является «золотым стандартом», а алгоритм исследований, необходимый для каждого типа опухоли, может различаться. Важно помнить, что несмотря на то что мы живем в эпоху стандартизации, для максимизации результата часто требуется персонализация лечения, особенно при НЭО, что подразумевает необходимость мультидисциплинарного принципа работы.