Назначение опиоидных анальгетиков было и остается золотым стандартом послеоперационного обезболивания в большинстве клиник мира. Послеоперационная опиоидная анальгезия, безусловно, характеризуется высокой эффективностью, особенно если она проводится по методике контролируемого пациентом внутривенного болюсного введения анальгетиков (patient-controlled ahalgesia). Однако в течение последних 15–20 лет накопилось достаточно негативной информации, свидетельствующей о повышении частоты послеоперационных осложнений, связанных с назначением опиоидных анальгетиков, и даже увеличении летальности.
В зарубежной медицинской литературе начиная с 2017 г. можно найти достаточное количество работ, описывающих различные риски широкого использования опиоидных анальгетиков и призывающих к ограничению их назначения. В 2015 г. более 2 млн американцев страдали от опиоидной зависимости, обусловленной назначением препаратов этой группы с лечебной целью. Безусловно, в основном речь идет о пациентах, принимающих опиоиды на постоянной основе с целью лечения хронической боли. В то же время одним из факторов формирования наркотической зависимости считают все более расширяющееся применение опиоидов в анестезиологической практике, в частности высокую послеоперационную стартовую дозу (>700 мг/сут в морфиновом эквиваленте) и длительность назначения >10 сут.
Масштабное эпидемиологическое исследование (более 600 тыс. пациентов хирургического профиля), результаты которого были опубликованы в 2016 г. в Journal of the American Medical Association (JAMA), показало реальный риск возникновения наркотической зависимости у пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства. При этом риск возникновения этой зависимости варьировал от 0,12% после кесарева сечения до 1,4% после операции тотального эндопротезирования коленного сустава. За исключением глазных операций, лапароскопической аппендэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы, все оперативные вмешательства ассоциировались с риском формирования наркотической зависимости.
Дополнительными факторами риска являлись: возраст >50 лет, мужской пол, наличие алкогольной зависимости в анамнезе, депрессия, прием БД и антидепрессантов, высокая послеоперационная доза опиоидных анальгетиков, длительность их назначения >10 сут.
Возникновение зависимости не кажется нам главной проблемой, связанной с использованием опиоидных анальгетиков. За последние годы накопилось слишком много негатива в отношении влияния опиоидов на течение послеоперационного периода. Помимо «традиционных» побочных эффектов препаратов этой группы (тошнота, рвота, угнетение дыхания, моторики ЖКТ, избыточная седация и т.д.), в последнее десятилетие были выявлены дополнительные отрицательные эффекты опиоидной анальгезии.
- Опиоид-индуцированная послеоперационная гипералгезия, которая, помимо повышения интенсивности острой послеоперационной боли, является и фактором риска формирования хронического послеоперационного болевого синдрома. В настоящее время доказано, что даже кратковременное интраоперационное введение опиоидных анальгетиков (короткого действия) может привести к формированию острой толерантности к опиоидам, проявлением которой будет являться снижение анальгетического эффекта и повышение потребности в опиоидах. Выраженность опиоид-индуцированной гипералгезии имеет дозозависимый характер. Выявлена способность опиоидных анальгетиков первоначально активировать антиноцицептивную систему, а во вторую очередь вызывать активацию проноцицептивной системы. Проявлением последней является феномен центральной сенситизации, в основе которого лежат активация возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) и повышение реактивности N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов. Активация опиоидами μ-рецепторов инициирует повышение реактивности NMDA-рецепторов посредством удаления блокирующих ионов Mg2+ из их рецепторных каналов. Индуцированная опиоидами гипералгезия (снижение болевых порогов), крайним проявлением которой является аллодиния, как правило, имеет отсроченный характер. Острая толерантность к опиоидам способствует повышению интенсивности послеоперационного болевого синдрома и увеличению доз анальгетиков, требуемых для его купирования. Профилактика острой толерантности подразумевает параллельное опиоидам назначение препаратов, предотвращающих активацию NMDA-рецепторов (в частности, микродоз кетамина, см. ниже).
- Обусловленная опиоидной аналгезией послеоперационная иммуносупрессия (доказанное в экспериментальных и клинических исследованиях повышение риска образования метастазов и рецидивов злокачественной опухоли на фоне послеоперационного обезболивания опиоидами вообще и морфином в особенности). Существует ряд доказательств того, что степень активности μ-опиатных рецепторов оказывает непосредственное влияние на раковую прогрессию. Имплантация раковых клеток и введение морфина экспериментальным животным с деструктированными μ-опиатными рецепторами не приводили к образованию опухоли, в то время как при наличии интактных рецепторов опухолевый рост наблюдался в 100% случаев. Опиоиды оказывают негативное влияние на активность натуральных клеток-киллеров (НКК), продукцию иммуностимулирующих цитокинов, активность фагоцитов и продукцию антител. Морфин в дозозависимом режиме подавляет цитотоксический эффект НКК. Установлено, что морфин, помимо всего прочего, является стимулятором опухолевого ангиогенеза и способствует прогрессии рака молочной железы. Влияние опиоидных анальгетиков на иммунный статус исследовалось и в клинической практике, где было показано негативное влияние фентанила на цитотоксический эффект НКК. Это влияние имело дозозависимый характер, в частности, введение как высоких (75–100 мкг/кг), так и низких (до 6 мкг/кг) доз фентанила сопровождалось сходным угнетением цитотоксического эффекта НКК (на ≈20%), однако при использовании высоких доз фентанила иммуносупрессия имела более длительный характер (>48 ч послеоперационного периода).
- Индуцированное опиоидами снижение мощности местных анестетиков. В хирургических клиниках в последние годы наблюдается неуклонный рост числа наркозависимых пациентов. Анестезия и аналгезия у данного контингента представляет собой сложную задачу. В данной ситуации особенно привлекательными кажутся различные методы РА и аналгезии, однако в клинических и экспериментальных исследованиях было отмечено снижение мощности местных анестетиков у пациентов данной категории.