3.1. Пролактинома
Баркан А.
Пролактин вырабатывается специализированными клетками гипофиза, лактотрофами. Зрелый циркулирующий пролактин (после посттрансляционного отщепления 27 аминокислот сигнального белка) — это 199-аминокислотный пептид.
Основная функция пролактина — регуляция размножения. У людей, как и у других млекопитающих, избыток пролактина проявляется как вторичный гипогонадизм (аменорея у женщин, низкий тестостерон и потеря либидо у мужчин) и галакторея (выделение грудного молока), в особенности у женщин, но иногда и у мужчин. Пролактин, возможно, также является стимулятором материнского поведения. Так как пролактин повышен во время беременности и кормления грудью, все вместе это предохраняет женщину от нежелательной беременности в этот период, обеспечивает возможность грудного кормления младенца и повышает внимание матери к ребенку. Гипогонадизм как у мужчин, так и у женщин объясняется прямым ингибирующим эффектом на частоту пульсов гонадолиберина [1]. Никаких положительных эффектов пролактина у мужчин нет. Природа просто очень консервативна и поленилась убрать ген пролактина у мужчин к радости производителей тестостероновых гелей и Виагры.
У рогатого скота, мышей и птиц высокий уровень пролактина вызывает линьку. Как это влияет на их репродуктивную активность, науке неизвестно.
Но давайте сконцентрируемся на людях.
Регуляция пролактина
Секреция пролактина человеческим гипофизом регулируется в первую очередь двумя факторами:
- Гипоталамическим допамином, идущим к лактотрофам по сосудам ножки гипофиза и ингибирующим синтез и секрецию пролактина. Поэтому любое вмешательство в синтез, секрецию, доставку и чувствительность к допамину изменит уровень пролактина (см. ниже).
- Стимулятором пролактина является ТРГ (гипоталамический трипептид, стимулирующий ТТГ). В нормальной физиологической ситуации этот эффект значения не имеет, но тяжелый первичный гипотиреоз с ТТГ выше ~50 мкЕ/мл с потерей негативной обратной связи T3/T4 с гипофизом и гипоталамусом может умеренно повысить уровень пролактина крови.
Повышение пролактина в ответ на стресс неспецифично, но долгие поиски иглой вены с неизбежной болью повышают уровень пролактина. Любые поражения или даже шрамы грудной клетки могут повысить пролактин. Механизм этого интересен. При грудном кормлении сосущий ребенок раздражает сосок молочной железы матери. Это передается по межреберным нервам в спинной мозг, а оттуда в гипоталамус, который немедленно останавливает секрецию допамина в сосуды ножки гипофиза. В ответ на это пролактин немедленно поднимается, что стимулирует продукцию и секрецию молока. Любое раздражение межреберныx нервов делает то же самое: ожог, опоясывающий лишай, свежий или старый перелом ребер, воспалительный процесс стенки грудной клетки или молочной железы, операции на них и т.д. Рефлекторная дуга не отличает нормальный процесс грудного кормления от торакотомии, и при последней гиперпролактинемия будет постоянной.
Нормальная концентрация пролактина у людей до ~20 нг/мл, но это может немного варьировать в зависимости от лаборатории.
«Низкие» уровни пролактина встречаются в двух ситуациях: лечение агонистами допаминa или полное разрушение (или удаление) гипофиза с потерей лактотрофов. Никакого физиологического или клинического значения они не имеют, как и казуистически редкие случаи генетически детерминированного нарушения продукции пролактина.
А вот повышение уровней пролактина имеет огромное клиническое значение и поэтому является и объектом этой главы.
Гиперпролактинемия
Репродуктивные эффекты пролактина почти полностью ограничены его подавлением пульсирующей выработки гипоталамического ЛГ/ФСГ-рилизинг гормона (гонадолиберина), приводящего к вторичному гипогонадизму как у мужчин, так и у женщин и стимуляции продукции лактальбумина грудной железистой тканью. Множественные другие эффекты пролактина — на волосяные фолликулы, на поджелудочную железу, на иммунную функцию, на метаболические функции, регуляцию веса и пр. — были предложены разными авторами, но физиологическая и клиническая значимость их у человека никогда не были доказаны [2].
Гиперпролактинемия делится на две большие категории: функциональную и органическую. Обе они могут вызывать симптомы повышения пролактина: аменорею, галакторею, инфертильность, гипогонадизм, остеопению/остеопороз, потерю либидо. Обе они могут нуждаться или не нуждаться в активном лечении.
Функциональная гиперпролактинемия
Как правило, умеренная, обычно до ~100 нг/мл.
Ее основные причины:
- Лекарства, снижающие синтез, секрецию и действие допамина: антипсихотики, антидепрессанты [трициклические, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, флуоксетин (Прозак♠), сертралин (Золофт♠) и др.], метоклопрамид (антагонист допаминовых рецепторов), эстроген (снижает гипофизарную чувствительность к допамину), антигипертензивные (метилдопа, верапамил), опиаты, кокаин, ингибиторы протеазы (лечение вируса иммунодефицита человека). Механизмы, по которым эти вещества влияют на секрецию пролaктина, равно как и выраженность увеличения уровня пролактина, различны, но все эти влияния следует принимать во внимание при оценке клинической картины.
- Синдром поликистозных яичников. Эффект постоянно повышенного эстрадиола, ничем не отличающийся от приема эстрогенсодержащих лекарств, стимулирует продукцию пролактина.
- II–III триместры беременности — комбинация повышенных эстрогенов и выработка пролактина плацентой.
- Первичный гипотиреоз. Обычно выраженный, с ТТГ >50 мкЕ/мл. Это последствие повышенной гипоталамической секреции ТРГ, стимулятора пролактина. При этом гипофиз симметрично увеличивается за счет диффузной гиперплазии (не фокальной опухоли!) и становится гиперинтенсивным на Т1 с контрастом. Восполнение дефицита тироксина восстанавливает нормальный размер и конфигурацию гипофиза (рис. 3.1.1). Физические поражения грудной клетки (операции, опоясывающий лишай, переломы ребер свежие и даже зажившие и т.д.).
- Эпилептический приступ.
- Почечная недостаточность (недостаточность разрушения пролактина в почках и замедление экскреции его).
- Цирроз печени (нарушение разрушения пролактина в печени).