Эндокринные причины женского бесплодия

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ или СПЯ) — гетерогенное заболевание, характеризующееся овариальной гиперандрогенией, инсулинорезистентностью (ИР) и вариацией следующих признаков:

• хроническая ановуляция;
• гиперандрогения;
• абдоминальное ожирение;
• эхографические признаки поликистозных яичников (ПКЯ).

СПКЯ — одна из наиболее частых причин нарушения менструальной и генеративной функций. Частота составляет от 4 до 6% в популяции, 20–25% среди причин женского бесплодия, 70–75% в структуре ановуляторного бесплодия, 65–70% среди причин андрогензависимых дерматопатий (по нашим данным), по данным Balen — до 80–85%. В России частота СПКЯ составляет около 6,2%.

У некоторых пациенток можно наблюдать абдоминальное ожирение. При этом чрезвычайно важный клинический акцент необходимо сделать на том, что ожирение — частая, но не обязательная составляющая клинической картины СПКЯ, поскольку на сегодня примерно половина пациенток имеют нормальную массу тела. Кроме того, если ранее полагали, что для СПКЯ характерна ановуляция, то в последние годы наблюдаются так называемые овулирующие ПКЯ у женщин с нормальной массой тела.

Этиопатогенез

Врожденная генетическая обусловленность СПКЯ отмечена примерно у 79% женщин, у остальных 21% — эпигенетические, т.е. внешние факторы.

В пользу ведущей роли наследственности свидетельствует семейный характер заболевания. Принципы наследования СПКЯ пока до конца не изучены, по всей видимости, синдром имеет полигенную природу (примерно 241 ген).

На долю эпи- и онтогенетических факторов приходится пятая часть случаев заболевания. Иногда это происходит еще внутриутробно вследствие неблагоприятных экологических факторов, микронутриентного дефицита, в частности дефицита фолатов. Одними из важных эпигенетических факторов риска являются системная воспалительная реакция и висцеральное ожирение.

Эпигенетические факторы способствуют экспрессии генов, которые повышают чувствительность стероидогенных структур яичников к инсулину. В результате тека-клетки фолликулов отвечают повышением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов, что приводит к гиперандрогении и висцеральному ожирению.

Со времен классической публикации Штейна и Левенталя (1935) предложено много различных гипотез патогенеза, но ни одна из них не раскрыла до конца причин возникновения сложных эндокринных и метаболических нарушений.

На сегодня изучены следующие механизмы повышенной продукции андрогенов (рис. 1).

• Генетические факторы — дисрегуляция ключевого цитохрома Р 450с17, активирующего ферменты 17-, 20-лиазу, участвующие в биосинтезе андрогенов в тека-клетках фолликулов яичников.
• Повышенный уровень базальной секреции ЛГ.
• Гиперреакция тека-клеток на нормальные уровни в крови ЛГ, поскольку не у всех пациенток отмечаются повышенные концентрации ЛГ.
• Инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия.
• Внегонадный синтез андрогенов в жировой ткани.
• Примерно у 35% пациенток с нормальной массой тела отмечена сопутствующая надпочечниковая гиперандрогения.
• У 70–80% пациенток с ожирением повышена продукция надпочечниковых андрогенов и кортизола за счет активации оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники».
• Инсулинорезистентность приводит к снижению продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС), и, таким образом, повышается биоактивность свободных фракций тестостерона.
• Строма ПКЯ продуцирует большое количество андрогенов.
• В тека-клетках атретичных фолликулов повышен синтез андрогенов, которые (местно) способствуют прогрессированию процесса атрезии фолликулов, увеличения объема яичников за счет стромы, утолщению белочной оболочки (рис. 1).

Рис. 1. Механизмы гиперандрогении при синдроме поликистоза яичников

Патогенез СПКЯ изучали более 100 лет. Обобщая все имеющиеся теории, можно предложить следующие схемы.

Ученые Dewaly и соавт. в 1992 г. отметили, что раз заболевание манифестирует с возраста менархе, возможно, физиологические особенности периода пубертата играют важную роль в формировании СПКЯ. В самом деле, физиология пубертата характеризуется инсулинорезистентностью. В свою очередь, ИР возникает в результате повышенной секреции гормона роста (ГР). Супрафизиологические концентрации инсулина в пубертатном периоде необходимы для физического развития. Инсулин в норме особой роли в стероидогенезе и фолликулогенезе не играет, но в избыточной концентрации способствует повышению синтеза ЛГ в гонадотрофах передней доли гипофиза и гиперсекреции андрогенов в тека-клетках фолликулов. После окончания периода полового развития продукция ГР снижается, и, соответственно, нормализуется уровень инсулина. При воздействии генетических и эпигенетических (внешних) факторов инсулинорезистентность сохраняется. У пациенток с висцеральным ожирением степень ИР выше, чем у их овулирующих сверстниц. Схематично патогенез СПКЯ представлен на рис. 2.

Рис. 2. Патогенез синдрома поликистозных яичников

Сопутствующая надпочечниковая гиперандрогения отмечена многими исследователями примерно у 50% пациенток с СПКЯ. При нормальной массе тела (около 35% пациенток) причина повышенной продукции андрогенов в надпочечниках — наиболее вероятно генетически обусловленная дисрегуляция цитохрома Р450с17. На это косвенно указывает отсутствие нейропсихических симптомов в клинике и частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции.

У пациенток с ожирением (75–80%) повышенная продукция андрогенов коррелирует с повышенной секрецией кортизола. Клинически на активацию оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» указывают гамма диэнцефальных симптомов и высокий инфекционный индекс в анамнезе.