Часть X. Нарушения обмена веществ

Oleg A. Shchelochkov, Charles P. Venditti

Многие детские заболевания вызваны мутациями единичных генов, кодирующих определенные белки. Эти мутации могут изменять первичную структуру белка/количество синтезируемого белка. Функция белка, будь то фермент, рецептор, транспортный белок, мембранный компонент, корегулятор транскрипции, структурный элемент, м.б. нарушена/отменена полностью. Наследственные заболевания, которые нарушают нормальные биохим. процессы, называют врожденными нарушениями обмена в-в/наследственными метаболическими заболеваниями.

Большинство генетических изменений являются клинически несущественными и представляют собой доброкачественные вариации. Однако патогенные варианты приводят к заболеваниям, которые могут варьировать по степени тяжести и времени начала. Тяжелые метаболические нарушения обычно проявляются клинически в периоде новорожденности/вскоре после него, тогда как более легкие формы могут проявляться позднее в детстве и даже у взрослых. За некоторыми исключениями симптомы большинства метаболических состояний не являются специфическими и не позволяют поставить точный диагноз без дальнейшего обследования. Сочетание низкой специфичности симптомов и редкая встречаемость метаболических нарушений затрудняют постановку диагноза. При прогрессировании симптомов, отсутствии данных о негенетическом заболевании после всестороннего обследования, а также наличие аналогичных симптомов в анамнезе у родственников пациента и данных о браке между близкими родственниками педиатру следует проконсультироваться с генетиком и провести метаболическое тестирование на начальных этапах обследования.

Для большинства семей, страдающих метаболическими нарушениями, правильный диагноз зачастую является лишь началом долгого пути лечения (см. главу 95). Хотя каждое наследственное метаболическое нарушение в отдельности встречается редко, улучшенная диагностика и увеличение выживаемости пациентов с метаболическими нарушениями фактически гарантируют, что педиатр столкнется с такими пациентами и будет должен оказывать им МП. Педиатры могут играть ключевую роль в обеспечении непрерывности лечения, регулировании некоторых аспектов лечения, стимулировании пациентов соблюдать предписанный режим, а также в проведении рутинных педиатрических вмешательств, таких как вакцинация, направление к специалистам и генетическое консультирование (см. раздел 94.1).

Повышение осведомленности о метаболических состояниях, более широкая доступность биохим. лабораторий, общий метаболомный анализ и рутинное применение секвенирования экзома резко повысили уровень выявления известных нарушений и способствовали обнаружению новых метаболических заболеваний. При этом сбор и анализ семейного анамнеза остается важнейшим скрининговым тестом, который медработник может использовать для выявления риска метаболического нарушения у младенцев/детей. Значение для дальнейших исследований может иметь идентификация кровного родства/особого этнического происхождения с необычно высокой частотой врожденных нарушений метаболизма. Напр., тирозинемия 1-го типа чаще встречается у канадцев французского происхождения из г. Квебек, болезнь «кленового сиропа» чаще встречается у амишей в США, а болезнь КанаванаCanavan. — у евреев ашкенази.

Скрининг новорожденных

Редкость отдельно рассматриваемых врожденных метаболических нарушений, важность ранней диагностики и последующая необходимость генетических консультаций являются сильным аргументом в пользу всеобщего скрининга всех новорожденных. Основу скрининга новорожденных в настоящее время составляют тандемная масс-спектрометрия метаболитов и цифровой микрофлюидный анализ активности ферментов. Для выполнения этих методов необходимо поместить несколько капель крови на фильтровальную бумагу и доставить образцы в центральную лабораторию для анализа. Указанные методы позволяют идентифицировать многие генетические нарушения, при этом перечень заболеваний продолжает увеличиваться (табл. 102.1, 102.2). Педиатрам необходимо знать общие аспекты методики и ограничения скрининга. При «+» результате скрининга может потребоваться повторный скрининг новорожденного/тестирование для подтверждения диагноза. Время, необходимое для получения результатов после отправки образцов, может отличаться в разных странах и даже в разных регионах одной страны. Некоторые метаболические состояния м.б. достаточно серьезными и клинически манифестируют до получения результатов скрининга новорожденных. И наоборот, метаболиты, используемые для диагностики нарушений, включенных в скрининг, при более легких формах могут не достигать установленного порога для проведения повторных исследований, что приводит к «–» результатам скрининга новорожденных и задержке диагностики. Поэтому «–» результат скрининга новорожденного с симптомами, предполагающими метаболическое нарушение, требует направления в центр генетики для дальнейшего обследования.

Таблица 102.1. Заболевания, рекомендованные рабочей группой Американской коллегии медицинских генетиков для включения в скрининг новорожденных («Основные заболевания»)