Часть VII. Медикаментозная терапия в педиатрии

Jonathan B. Wagner, Matthew J. McLaughlin, J. Steven Leeder

Межиндивидуальная изменчивость в ответ на какое-либо ЛС в одинаковых дозах является наследственной характеристикой как взрослого, так и детского контингента. В фармакогенетике, изучающей роль генетических факторов в распределении ЛС и фармакологический ответ, известно много примеров того, как генетический полиморфизм может влиять на межиндивидуальные фармакокинетические различия и индивидуальную реакцию на конкретный ЛП. Фармакогенетическая изменчивость обуславливает широкий спектр реакций на медикаменты, наблюдаемый у детей любого возраста (в том числе на стадии внутриутробного развития). Таким образом, ожидается оптимизация терапии у детей, если будет достигнута цель персонализированной медицины — найти подходящий ЛП для конкретного больного (рис. 72.1). Однако педиатры прекрасно понимают, что дети — это не маленькие взрослые. Многочисленные процессы биологического созревания организма охватывают период от момента рождения до конца подросткового возраста, так что при использовании информации, полученной в результате реализации проекта «Геном человека» и связанных с ним инициатив для оптимизации фармакотерапии в педиатрической практике, необходимо учитывать изменяющийся характер экспрессии генов, происходящий в ходе индивидуального развития организма.

Рис. 72.1. Перспективы геномной медицины по осуществлению контроля за состоянием организма человека. Целью персонализированной медицины является выявление подгрупп пациентов с положительной ответной реакцией на конкретный лекарственный препарат и минимальным риском развития побочных эффектов, а также пациентов с отсутствием ответной реакции или с клиническими проявлениями чрезмерной токсичности при стандартном режиме дозирования. Еще одним преимуществом фармакогеномики является возможность выбора наиболее подходящего альтернативного лекарственного препарата для пациентов, у которых лечение обычными лекарственными препаратами в стандартных дозах не дает положительного эффекта (адаптировано из Yaffe S.J., Aranda J.V. Neonatal and pediatric pharmacology, ed 3, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004)

Определение терминов

Термины фармакогеномика и фармакогенетика, как правило, используются взаимозаменяемо, и зачастую трудно найти им точные смысловые определения. Классическое определение фармакогенетики исходит из клинического генетического тестирования или исследований генетической изменчивости, которые обуславливают индивидуальную реакцию на ЛС. Примером фармакогенетических особенностей являются специфические побочные реакции на лечение, такие как длительный паралич дыхательных мышц, вызванный приемом сукцинилхолина, гемолиз под воздействием противомалярийных ЛП и нейротоксическое действие изониазида, которые, как было установлено, являются следствием наследственных изменений энзиматической активности. Роль фармакогенетических различий стала более ощутимой, и это подтверждается тем, что периоды полувыведения некоторых ЛП максимально идентичны у монозиготных близнецов, чем у дизиготных. Однако важно отметить, что, помимо фармакогенетических различий, на изменение процессов метаболизма и интенсивности ответной реакции организма на ЛС влияют факторы окружающей среды (диета, приверженность к курению, одновременное лекарственное или токсическое воздействие), физиологические характеристики (возраст, пол, сопутствующие заболевание, беременность), а также приверженность пациента к ЗОЖ. Кроме того, этническая принадлежность является еще одним потенциальным генетическим фактором, определяющим фармакодинамику используемых ЛС. У всех пациентов китайского происхождения с положительным тестом на HLA-B*1502, отмечается повышенный риск развития синдрома Стивенса–Джонсона, вызванного карбамазепином; пациенты — представители белой расы с HLA-B* 5701 имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на абакавир (табл. 72.1).

Таблица 72.1. Примеры влияния генных полиморфизмов на фармакологический ответ