Отличительной чертой молекулярного портрета ПКК является возможность выделить главное генетическое событие в патогенезе той или иной формы данного заболевания.
Для светлоклеточных ПКР наиболее характерным событием представляется инактивация гена VHL (von Hippel–Lindau syndrome). Ген VHL является в определенной степени уникальным: он не имеет гомологов в геноме у человека. Относительно недавно было установлено, что ген VHL участвует в регуляции биохимической адаптации клетки к условиям гипоксии. В частности, белок VHL взаимодействует с α-субъединицами, так называемыми ucible Factors (HIF1, HIF2), которые регулируют транскрипцию целого ряда генов, причастных к процессам обеспечения клетки кислородом. При инактивации VHL клетка запускает реакции адаптации к гипоксии даже в том случае, если оксигенация ткани сохраняется на нормальном уровне. В результате наблюдается аномальная продукция многих факторов роста, в том числе молекул, способствующих увеличенному ангиогенезу.
В папиллярных ПКК часто наблюдается мутационная активация тирозинкиназы MET. MET представляет собой мембранный рецептор; является одним из известных лигандов, фактором роста гепатоцитов. MET участвует в запуске пролиферативных сигнальных каскадов.
Для ПКК описаны устойчивые цитогенетические аномалии. Наиболее типичной является утрата короткого плеча хромосомы 3. Патогенетическое значение этого явления, по крайней мере отчасти, связано с инактивацией гена VHL, расположенного на хромосоме 3р25. Предполагается, что в патогенезе ПКК могут принимать участие и другие гены, расположенные в том же хромосомном локусе. Помимо делеции 3р, при ПКК наблюдаются некоторые другие хромосомные повреждения. Выявление подобных цитогенетических особенностей может иметь значение при дифференциальной диагностике гистологических разновидностей ПКК.
Например, папиллярные ПКК характеризуются трисомией хромосом 7, 16 и 17, а также утратой Y-хромосомы; при хромофобных ПКК наиболее часто наблюдаются моносомии хромосом 1, 2, 6 и 10.