21. История изолированной перфузии печени при метастазах в печени и текущие показания к применению
Каллисия Н. Кларк, Эдвард Дж. КвеббеманК.Н. Кларк , Э.Дж. Квеббеман Медицинский колледж штата Висконсин, отделение хирургии, Милуоки, штат Висконсин, США. E-mail: cnclarke@mcw.edu., Х. Ричард Александр мл.Х.Р. Александр мл. Институт рака при Университете им. Ратгерса, Нью-Джерси. Медицинская школа Роберта Уорда Джонсона, отделение хирургии, Нью-Брансуик, Нью-Джерси, США. и Т. Кларк ГэмблинТ.К. Гэмблин Медицинский колледж Висконсина, Милуоки, Висконсин, США.
Введение
Метастазы в печени часто являются смертельным заболеванием у пациентов с мКРР, опухолями глаз, меланомой и нейроэндокринными опухолями. Хотя было показано, что хирургическая резекция улучшает выживаемость, у многих пациентов наблюдается чрезмерная опухолевая нагрузка, ограниченная печенью, и считается неоперабельной. Впервые изолированную перфузию печени (ИПП) применили >50 лет назад в качестве регионарного лечения диффузных метастазов в печени, не поддающихся хирургической резекции. При использовании этого метода в печень вводятся высокие дозы цитотоксической химиотерапии после полной изоляции сосудов, что ограничивает системную токсичность при лечении всего пораженного участка. Однако такой метод не получил широкого распространения из-за технической сложности, связанной с ним заболеваемости и смертности, а также отсутствия продемонстрированной пользы при многих болезненных состояниях, особенно в эпоху более эффективной системной химиотерапии и таргетных средств. В этой главе мы рассмотрим историю ИПП, ее развитие и первые результаты клинических испытаний, а также современные технические возможности, показания и ожидаемые результаты.
Исторические перспективы и обоснование изолированной перфузии печени
Единственным, наиболее важным фактором в разработке ИПП для регионарного лечения метастазов в печени стало наблюдение Бридиса и Янга (Breedis и Young) в 1954 г. Эти авторы заметили, что, хотя доброкачественные гепатоциты в значительной степени получают кровоснабжение за счет кровотока в воротной вене, питание метастазов в печени осуществляется в основном за счет печеночных артерий [1]. Такое несоответствие в кровоснабжении заставило многих предположить, что доставка химиотерапевтических препаратов через печеночные артерии может уменьшить бремя метастатической опухоли печени, относительно пощадив нормальную ткань печени. Так родилась концепция регионарной перфузии печени при метастазах.
Проверка этой гипотезы задержалась из-за технических проблем, связанных с регионарной перфузией печени. Однако в конце 1950-х гг. Ryan и соавт. [2] и Creech и соавт. [3] успешно выполнили первую изолированную регионарную перфузию по поводу рака у восьми пациентов с метастатической меланомой нижних конечностей. Их описание этой новой техники включало изоляцию сосудов ноги путем доступа либо к бедренной артерии и вене, либо к наружной подвздошной артерии и вене [3]. Лекарственное средство — фенилаланин иприт — доставлялось через экстракорпоральную систему, состоявшую из насоса и оксигенатора, в гораздо более высоких концентрациях без значительной системной токсичности. Клинический результат был весьма заметным: у многих пациентов наблюдался ЧО, а, по словам авторов, «несколько [поражений] полностью исчезли» [3]. Позже Стелин (Stehlin) продемонстрировал синергетическое влияние химиотерапии и гипертермии в регионарной перфузии конечностей при раке, и две этих терапевтических стратегии стали стандартным методом регионарной терапии [4].
Роберт Осман (Robert Ausman) из Мемориального института Розуэлл-Парка расширил этот метод, и ему приписывают выполнение первой изолированной перфузии печени в 1961 г.; прежде чем перейти к клиническим испытаниям у людей, технику вначале отработали на собаках [5, 6]. В своей статье он описал метод артериального доступа как трансселезеночную артериальную канюляцию с перевязкой ГДА и левой желудочной артерии, а также окклюзией чревной артерии и супраренальной части аорты [6]. Полая вена была перекрыта выше и ниже печени. Пяти пациентам провели по поводу метастазов в печени перфузию печени азотистым ипритом. Один умер через 3 нед после процедуры от инфаркта миокарда, два пациента с метастатическими аденокарциномами желудочно-кишечного тракта в конечном итоге скончались от своего заболевания, а оставшиеся два пациента (один с метастатической карциномой, второй с опухолью с неизвестной гистологией) перенесли процедуру хорошо, хотя о конечном исходе в отношении выживания не упоминалось [6]. Несмотря на этот относительный успех, пройдет более 10 лет, прежде чем процедура возродится в качестве жизнеспособного варианта лечения пациентов с неоперабельным ПП.
В конце 1970-х гг. Джозеф Скибба (Joseph Skibba) и Эдвард Квеббеман (Edward Quebbeman) из Медицинского колледжа Висконсина снова выдвинули ИПП на передний план в терапии неизлечимых метастазов в печени. Хотя гипертермия и химиотерапия широко использовались при регионарной перфузии конечностей, о безопасности и переносимости гипертермии в печени было известно мало. Этот пробел в знаниях стремились восполнить, исследуя эффект гипертермии, вызванный ИПП. Предыдущие доклинические исследования продемонстрировали, что гипертермия, даже при отсутствии цитотоксических препаратов, вызывает избирательное клеточное повреждение и гибель раковых клеток по сравнению с нормальными тканями [7]. Skibba и соавт. удалось доказать, что у собак гипертермия печени до 43 °C может быть переносимой, незначительно влияя при этом на нормальную функцию печени [8]. Помня об этих двух принципах, Скибба и Квеббеман провели первое клиническое исследование изолированной гипертермической перфузии печени с участием людей у пациентов с неоперабельными первичными и вторичными злокачественными новообразованиями печени [9]. Восемь пациентов подвергли гипертермической перфузии печени до температуры 42,0–42,5 °C в течение 4 ч. Была отмечена одна послеоперационная смерть из-за печеночной недостаточности, тогда как у остальных семи пациентов наблюдалось только временное повышение трансаминаз и функциональных тестов печени [9]. Шесть пациентов (пять с метастатическим раком толстой кишки и один с холангиокарциномой) продемонстрировали ответ на лечение, о чем свидетельствует некроз опухоли и значительное улучшение выживаемости с ОВ в пределах от 12 до 14 мес. Один пациент с метастатическим раком толстой кишки не ответил на терапию и умер от болезни через 4 мес [9].