1. Основные вопросы регионарной терапии, фармакологии, гипертермии и лекарственной устойчивости
Ким ГовертсК. Говертс Ziehenhuis Oost Limberg, отделение хирургической онкологии, Генк, Лимберг, Бельгия., Курт Ван дер СпитенК. Ван дер Спитен Больница в Ост-Лимбурге (Ziehenhuis Oost Limberg), отделение хирургической онкологии, Генк, Лимберг, Бельгия. Университет Хасселта, кафедра естественных наук, Исследовательский институт BIOMED, Хасселт, Бельгия., Лана БиеличЛ. Биелич Медицинский факультет Университета Содружества Вирджинии, Медицинский кампус Инова Фэйрфакс, отделение хирургии, Фолс-Черч, Вирджиния, США. и Хесус ЭскивельХ. Эскивель Мемориальный госпиталь города Фредерика, кафедра хирургии, отделение хирургической онкологии, Фредерик, Мэриленд, США.
Основные вопросы регионарной терапии
Поверхность брюшины — частая область нарушений при большинстве желудочно-кишечных и гинекологических злокачественных новообразований, что является сильным стимулом для изучения регионарных подходов при проведении химиотерапии. Относительная доступность брюшной полости — еще одна причина, по которой внутрибрюшинная химиотерапия (ВБХ) либо в качестве части циторедуктивной хирургии (ЦРХ) с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC), либо в виде повторных инстилляций через катетер является наиболее часто изучаемой формой регионарной терапии.
Перитонеальный плазменный барьер
Химиотерапевтические препараты, вводимые внутрибрюшинно, попадают в большой круг кровообращения либо путем диффузии в сосудистую часть, либо путем абсорбции через перитонеальные лимфатические сосуды.
Обоснованием этого способа введения является представление, что перитонеальная мембрана действует как относительный транспортный барьер между брюшной полостью и большим кругом кровообращения. Вопреки интуитивному пониманию, резекция мезотелиальной выстилки, которую делают во время перитонэктомии в ЦРХ, по-видимому, не влияет на перемещение лекарственных средств между брюшной полостью и большим кругом кровообращения. Это было показано Flessner и соавт. в 2003 г., которые продемонстрировали, что в модели на грызунах ни удаление застойного слоя перитонеальной жидкости, ни резекция мезотелиальной выстилки не влияли на коэффициент массопередачи [1]. Подобным образом у людей степень перитонэктомии париетальной брюшины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику ВБХ [2–5]. Это объясняется тем фактом, что основной барьер для выведения растворенных веществ из брюшной полости состоит из стенок субмезотелиальных кровеносных капилляров и внеклеточного микроокружения ECM (extracellular microenvironment), а не из мезотелиальной выстилки.
Компартментная модель внутрибрюшинной доставки лекарственных средств
Ткань, выстилающая брюшную полость, может поглощать почти все средства [6, 7]. Подбрюшинные ткани опосредуют перенос в брюшной полости жидкости и растворенных веществ через лимфатические или кровеносные сосуды в большой круг кровообращения. Даже если вся поверхность брюшины в течение 24 ч будет контактировать с вводимым внутрибрюшинно раствором, в любой отдельный момент времени в контакте обычно находится только часть (приблизительно 30%) поверхности. Объем раствора, спайки, размер пациента и положение пациента — все это влияет на зону контакта с брюшиной. В фармакологических исследованиях ВБХ эта сложная клиническая ситуация обычно упрощается, и брюшную полость рассматривают как единый отсек, эффективно отделенный барьерным слоем (брюшиной) от другого отсека, плазмы [8]. К трансперитонеальному транспорту можно применить закон диффузии Фика. Перенос препарата из брюшины в кровеносную систему происходит через перитонеальную мембрану, что определяется площадью проницаемости (PA). Последнюю рассчитывают путем измерения скорости исчезновения препарата из брюшной полости, разделенной на общую разницу концентраций в брюшной полости и плазме крови.
Скорость массопередачи = PA (CP — CB)
(concentration plasma — concentration blood).
Это подчеркивает важность эффективной контактной площади, но ее значение в отношении фактической передачи через мембрану в этой модели не определяется.
Диффузионная модель Дедрика
Фармакокинетическое обоснование ВБХ основано на увеличении дозы, достигаемой за счет перитонеального плазменного барьера [9]. Дедрик (Dedrick) и соавт. на основании исследования перитонеального диализа пришли к выводу, что перитонеальная проницаемость ряда гидрофильных лекарственных средств может быть значительно меньше их плазматического клиренса [10]. После внутрибрюшинного (ВБ) введения перитонеальный клиренс обратно пропорционален квадратному корню из молекулярной массы препарата. Как только лекарственное средство попадает в системное кровообращение, оно быстро метаболизируется, что ограничивает его системную токсичность. В результате в брюшной полости концентрация лекарственного средства становится значительно более высокой по сравнению с плазмой крови. В упрощенном виде это означает, что когда строят график зависимости концентрации от времени для вводимого внутрибрюшинно лекарственного средства во ВБ-растворе, площадь под кривой (AUC) дает представление об эффективности лечения. С другой стороны, когда делают график зависимости внутривенной концентрации от времени после ВБ-введения препаратов химиотерапии, AUC дает представление о токсичности лечения. Разницу в концентрации лекарственного средства в брюшной полости и большом круге кровообращения, обусловленную барьером между брюшиной и плазмой крови, называют фармакокинетическим преимуществом. Это увеличение дозы выражается как отношение AUC ВБ-концентрации к концентрации в плазме крови (внутривенной). Практически это означает, что после ЦРХ эта разница концентраций позволяет подвергать остаточные опухолевые клетки воздействию высоких доз химиотерапевтических средств, тогда как пониженные системные концентрации ограничивают системную токсичность. Однако при рассмотрении этой упрощенной модели необходимо учитывать два важных фактора. Во-первых, воздействие на остаточные опухолевые клетки повышенных уровней лекарственного средства за счет увеличения концентрации лекарственного средства на их поверхности (что достигается изменением фармакокинетических переменных) не обязательно приводит к увеличению поглощения и, следовательно, к высокой концентрации внутри опухоли. Идеальный препарат для ВБ-введения должен не только оставаться в брюшной полости в течение длительного периода, но и иметь возможность проникать в высоких концентрациях в опухолевую ткань.