Глава 1. Патология тканевого роста

Морфология клеточного размножения в норме и механизмы нарушения циторепродукции

Жизненный цикл клеток. Регуляция клеточного размножения

Жизнедеятельность любого организма основана на процессах деления и роста его клеток. Совокупность событий, обеспечивающих деление эукариотических клеток, называют клеточным или митотическим циклом. Продолжительность этого цикла у взрослого человека может варьировать, например, от 18 ч у клеток костного мозга до 50 ч у клеток крипт толстой кишки. Под митотическим циклом понимают упорядоченную последовательность событий от одного клеточного деления до другого. Как известно, в нем выделяют два дискретных временных периода: автокаталитическую интерфазу и собственно митоз. Автокаталитическая интерфаза, включающая периоды G₁, S, G₂, необходима для подготовки к делению, а именно в S-периоде (синтетическом) происходит репликация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Соматические клетки организма, образовавшиеся в результате митоза, в дальнейшем могут реализовывать три варианта жизненного цикла:

• подготовка к делению и завершение жизни митозом;
• дифференцировка, функционирование и гибель;
• переход в период покоя (G₀), в котором могут находиться от нескольких часов до нескольких лет, и при определенных условиях вступление в митотический цикл или терминальную дифференцировку.

В ходе жизненного цикла клетка осуществляет самоконтроль собственного состояния. Для этого существует несколько точек, когда контролируется состояние генетического материала клетки (рис. 1.1).

• Контрольная точка G₁-периода. Остановка цикла осуществляется в случае обнаружения двухцепочечных разрывов в ДНК, неправильного распределения хромосом или разрушения системы микротрубочек.
• Контрольная точка S-периода. Остановка цикла осуществляется в случае недостатка нуклеотидов в клетке.
• Контрольная точка G₂-периода. Остановка цикла в случае незавершенности репликации каких-либо участков хромосом либо крупных повреждений ДНК, оставшихся с прошлого периода.
• Контрольная точка метафазы митоза. Остановка цикла осуществляется в случае неправильной сборки веретена деления.

Рис. 1.1. Контрольные точки клеточного цикла (Быков В.Л., 2002)

В зависимости от результатов самоконтроля возможны следующие варианты:

• безостановочный переход к следующей фазе жизненного цикла;
• более или менее длительная задержка на текущей стадии — для исправления обнаруженных дефектов (если возможно);
• запуск механизма апоптоза (программируемой клеточной смерти), если нарушения неисправимы.

Регуляция жизненного цикла может осуществляться внутри- и внеклеточными факторами. Внеклеточно общий контроль активности деления клеток обеспечивают факторы различной природы, к которым относят прото- и антионкогены, факторы роста, кейлоны.

Протоонкогены — группа генов-активаторов, контролирующих нормальное клеточное деление и дифференцировку. Продукты этих генов — особые белки, которые воздействуют на разные механизмы регуляции деления клетки: на уровне активирующего сигнала, его рецептора в мембране, второго посредника или транскрипции. К настоящему времени известно более 50 протоонкогенов.

Факторы роста служат важными стимуляторами клеточного деления. Они представляют собой белки, усиливающие митотическую активность в определенных тканях (тканях-мишенях). Их действие опосредуется специфическими рецепторами на плазмолемме клеток. К ним относят фактор роста нервов (ФРН), эпидермальный фактор роста (ЭФР), тромбоцитарный фактор роста (ТРФР), инсулиноподобные факторы роста (ИФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), колониестимулирующие факторы (КСФ) — стимуляторы отдельных этапов гематопоэза, интерлейкины (ИЛ-1, -2 и -3). Список факторов роста постоянно расширяется. Высказывают предположение, что большинство типов клеток реагируют не на один специфический фактор роста, а на их комбинации. Некоторые факторы роста циркулируют в крови, но большинство действуют в тканях локально (паракринно).

Факторы, подавляющие клеточное деление, — кейлоны — представляют собой класс гормоноподобных регуляторов. Они служат полипептидами или гликопротеинами и обладают тканевой и клеточной специфичностью. Кейлоны образуются всеми зрелыми дифференцированными клетками и локально воздействуют на незрелые клетки этой же ткани, способные к делению. Они обеспечивают поддержание численности клеточной популяции. Уменьшение численности популяции клеток (например, потеря клеток эпидермиса при ранении или лейкоцитов при кровотечении) вызывает снижение ингибирующего воздействия кейлонов и подъем митотической активности в соответствующей ткани. Кейлоны участвуют в регуляции роста тканей, заживления ран, иммунных реакций и в других процессах.

В организме клетки большинства тканей постоянно разрушаются, погибают и замещаются. Эти процессы происходят не только вследствие патологии, но и в ходе нормальной жизнедеятельности (физиологическая регенерация, эмбриональное развитие). Различают два внешне похожих, но принципиально различных типа гибели клеток: апоптоз и некроз.

Апоптоз — генетически обусловленный процесс физиологической гибели клеток. При апоптозе ядро и цитоплазма уменьшаются в объеме, распадаются на глыбки и растворяются, что связано с активацией гидролитических ферментов лизосом. Морфологически апоптоз характеризуется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец («апоптотические тельца»), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками. Апоптоз, наряду с пролиферацией и миграцией клеток, обеспечивает дифференцировку и специализацию тканей, способствует приобретению характерных для определенного биологического вида признаков организации. Например, у эмбриона человека в результате апоптоза исчезают закладки шейных ребер и зачатки хвоста, образуются полости тела и просветы сосудов. Апоптоз служит механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, например опухолевый рост. При увеличении наблюдают прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, развивается ее атрофия. Генетический контроль апоптоза обеспечивает ген p53. Белковый продукт этого гена способен при определенных условиях блокировать клеточное деление и запускать процесс самоликвидации дефектной клетки.