Глава 2. Ревматоидный артрит

РА - системное хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся эрозивно-деструктивным поражением суставов, ведущим к анкилозированию, а также поражением других органов и систем. Заболеваемость составляет 1% (0,6-1,6% в разных странах), у женщин РА встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Заболевание может начинаться в любом возрасте, но наиболее часто оно поражает людей трудоспособного возраста.

КОДЫ ПО МЕЖДУНАРОДНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ 10-ГО ПЕРЕСМОТРА

• М05. Серопозитивный ревматоидный артрит.
‒ М05.0 Синдром Фелти.
‒ М05.1 Ревматоидная болезнь легких.
‒ М05.2 Ревматоидный васкулит.
‒ М05.3 Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем.
• М06. Другие ревматоидные артриты.
‒ М06.0 Серонегативный ревматоидный артрит.
‒ М06.1 Болезнь Стилла у взрослых.
‒ М06.9 Ревматоидный артрит неуточненный.

ПАТОГЕНЕЗ

До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Возможно, в развитии заболевания определенную триггерную роль играют некоторые вирусы (вирус Эпстайна-Барр, лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19 и др.). В частности, антитела к вирусу Эпстайна-Барр в высоких титрах выявляются у 80% больных РА; отмечается более высокая частота инфицирования вирусом Эпстайна-Барр лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров.

Развитие РА также связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90% больных РА являются носителями HLA- DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (DW4, DW14 или DW15). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает 70%, в то время как в популяции частота его встречаемости не превышает 25%.

В основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. При этом максимальные воспалительные изменения, индуцируемые резидентными синовиальными клетками (синовиоцитами А, фибробластами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами), в дебюте заболевания наблюдаются именно в синовиальной оболочке суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время в практической работе используется клиническая классификация РА, предложенная Ассоциацией ревматологов России в 2007 г.

• Основной диагноз:
• РА серопозитивный (М05.8);
• РА серонегативный (М06.0);
• особые клинические формы РА:
• синдром Фелти (М05.0);
• болезнь Стилла у взрослых (М06.1);
• РА вероятный (М05.9, М06.4, М06.9).
• Клиническая стадия:
• очень ранняя стадия: длительность болезни менее 6 мес;
• ранняя стадия: длительность болезни - 6-12 мес;
• развернутая стадия: длительность болезни более 1 года при наличии типичной симптоматики;
• поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
• Степень активности болезни:
• 0 - ремиссия (DAS28
• I - низкая (DAS28 =2,6-3,2);
• II - средняя (DAS28 =3,3-5,1);
• III - высокая (DAS28 >5,1).
• Внесуставные (системные) признаки:
• ревматоидные узелки;
• кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит);
• нейропатия (мононеврит, полинейропатия);
• плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной);
• синдром Шегрена;
• поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки).
• Инструментальные исследования: наличие или отсутствие эрозий: неэрозивный; эрозивный (данные рентгенографии, МРТ, УЗИ).
• Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру):
• I - околосуставной остеопороз;
• II - околосуставной остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии;
• III - признаки предыдущей стадии + множественные эрозии+ подвывихи суставов;
• IV - признаки предыдущих стадий + костный анкилоз.
• Дополнительная иммунологическая характеристика: АЦЦП присутствуют (+) или отсутствуют (-).
• Функциональный класс (ФК):
• I класс - полностью сохранены возможности самообслуживания,
• II класс - сохранены возможности самообслуживания, занятием непрофессиональной деятельностью, ограничены возможности занятием профессиональной деятельностью;
• III класс - сохранены возможности самообслуживания, ограничены возможности занятием непрофессиональной и профессиональной деятельностью;
• IV класс - ограничены возможности самообслуживания, занятием непрофессиональной и профессиональной деятельностью.
• Осложнения:
• вторичный системный амилоидоз;
• вторичный ОА;
• остеопороз (системный);
• остеонекроз;
• туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов);
• подвывих в атлантоаксиальном суставе, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника;
• атеросклероз.

В диагнозе необходимо отразить: основной диагноз, клиническую стадию, активность болезни, внесуставные (системные) проявления, инструментальную характеристику, серопозитивность по АЦЦП, ФК, осложнения.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В дебюте РА манифестирует суставной синдром. Больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп, наиболее интенсивные в утренние часы и уменьшающиеся к вечеру. Формированию артритов иногда предшествуют мышечные боли, умеренные артралгии, бурситы и тендовагиниты. Следует отметить, что симптоматика начального периода заболевания ("ранний" РА) не всегда патогномонична, что создает определенные трудности при постановке диагноза.

Поражение суставов в начальной стадии РА может быть нестойким. Типично для РА симметричное поражение пястно-фаланговых, межфаланговых проксимальных и II-V плюснефаланговых суставов. В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются лучезапястные, коленные, плечевые, тазобедренные, локтевые, голеностопные суставы, суставы предплюсны, шейный отдел позвоночника, а также височно-нижнечелюстные суставы. В начальной стадии заболевания боли возникают лишь при движениях, однако по мере его прогрессирования они беспокоят пациентов и в покое. Развивается припухлость и покраснение кожи над пораженными суставами, скованность движений и, как следствие, нарушение функции суставов. Как правило, в процесс вовлекаются сухожилия, суставные сумки, мышцы и кости. Развивается атрофия мышц на дорсальной поверхности кистей.

Утренняя скованность служит одним из важнейших симптомов РА и считается диагностически значимой, если ее продолжительность составляет более 1 ч.

У больных РА наблюдается ограничение активных и пассивных движений в пораженных суставах как проявление защитной реакции в связи с болевым синдромом, а также в результате развивающихся мышечных контрактур. Прогрессирующий воспалительный процесс в суставах приводит к значительному ограничению их подвижности, развитию суставных девиаций, деформаций и анкилозов.

Суставные девиации возникают в результате образования угла между двумя смежными костями. Это происходит вследствие развития подвывихов и продолжительной контрактуры отдельных мышечных групп, которые со временем приобретают необратимый характер. У больных РА часто выявляется ульнарная девиация - отклонение пальцев кистей в сторону локтевой кости ("плавник моржа").

Анкилозы образуются в результате разрушения хряща и формирования между субхондральными костными структурами обоих эпифизов соединительнотканных (фиброзный анкилоз), а затем костных элементов, окончательно фиксирующих сустав.

Для развернутой стадии РА характерны некоторые типичные деформации:
• деформация пальцев типа "лебединая шея" - переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава;
• "паукообразная" кисть - больной не может ладонью коснуться поверхности стола из-за невозможности разогнуть пальцы;
• деформация типа "бутоньерка" - сгибательная контрактура проксимального межфалангового сустава с одновременным переразгибанием дистального межфалангового сустава;
• вальгусная (варусная) деформация коленных суставов.

Воспалительное поражение локтевого сустава приводит к ограничению движений с последующим образованием контрактуры в положении полусгибания и полупронации, возможно ущемление локтевого нерва с развитием парестезии зоны иннервации.

Для поражения плечевого сустава характерна его припухлость, болезненность при пальпации, активных и пассивных движениях, нарушение подвижности с последующим развитием мышечной атрофии.

Тазобедренный сустав при РА вовлекается в патологический процесс сравнительно редко. Его поражение проявляется болевым синдромом с иррадиацией в паховую или нижние отделы ягодичной области и ограничением внутренней ротации конечности.

Артрит коленных суставов проявляется их болезненностью при выполнении активных и пассивных движений, дефигурацией из-за развивающегося синовита. В таких случаях при пальпации определяется баллотирование надколенника. За счет высокого внутрисуставного давления нередко образуются выпячивания заднего заворота суставной сумки в подколенную ямку (киста Бейкера).

Суставы стоп, как и кистей, вовлекаются в патологический процесс достаточно рано, что проявляется не только клинической картиной артритов, но и ранними изменениями на рентгенограммах стоп и кистей. Более характерно поражение плюснефаланговых суставов II-IV пальцев стоп с последующим развитием их дефигурации за счет множественных подвывихов и анкилозов.

Крестцово-подвздошные сочленения при РА поражаются крайне редко, а признаки сакроилиита выявляются только при рентгенологическом исследовании.

Уже с первых недель заболевания у больных РА наблюдается снижение массы тела, при высокой активности достигающее иногда 10-20 кг за 4-6 мес, а в редких случаях - вплоть до кахексии. Характерно повышение температуры тела, сопровождающееся утомляемостью, адинамией, общим недомоганием. Лихорадка, появляющаяся уже в начальном периоде заболевания, беспокоит чаще во второй половине дня и вечером. Ее продолжительность различная - от 2-3 нед до нескольких месяцев. Выраженность температурной реакции колеблется от субфебрильных цифр до 39-40 °С (при болезни Стилла у взрослых). При повышении температуры тела у больных наблюдается тахикардия и лабильность пульса. Для РА характерно поражение мышц, проявляющееся в начальной стадии заболевания миалгиями, затем развиваются миозит с очагами некроза и атрофия мышц. Основными причинами мышечной атрофии становятся иммобилизация пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезненности, а также влияние провоспалительных цитокинов, вызывающих миолиз.

Поражение кожи при РА проявляется нарушениями трофики (сухость и истончение кожных покровов), подкожными кровоизлияниями и мелкоочаговым некрозом вследствие развивающегося васкулита. Характерны ладонные и подошвенные капилляриты, инфаркты кожи в области ногтевых пластинок (дигитальный артериит), мелкоточечные геморрагические высыпания в области нижней трети голеней, livedo reticularis, а также вазомоторные нарушения по типу феномена Рейно.

Для РА характерно появление ревматоидных узелков - безболезненных округлых плотных образований от 2-3 мм до 2-3 см в диаметре. Они располагаются преимущественно подкожно на разгибательной стороне суставов пальцев кистей, локтевых суставов и предплечьях, возможна и другая локализация. Ревматоидные узелки не примыкают к глубинным слоям дермы, как правило, они безболезненные, подвижные, иногда спаянные с апоневрозом или костью. Их необходимо дифференцировать от подагрических тофусов, узелков Гебердена (Бушара) при ОА, ксантоматозных узелков.

Ревматоидный васкулит встречается у 8-20% больных РА, преимущественно у мужчин. Клинически проявляется кожными изменениями (множественные экхимозы, полиморфная мелкоточечная геморрагическая сыпь), носовыми и маточными кровотечениями, поражением внутренних органов (коронариит с развитием инфаркта миокарда, острый пневмонит, альвеолит, гепатит), а также абдоминальным синдромом (мезентериальный тромбоз, инфаркт кишечника и др.), в некоторых случаях возможно его бессимптомное течение.

Периферическая лимфоаденопатия диагностируется у 40-60% больных РА. Наиболее часто поражаются переднеи заднешейные, подчелюстные, под- и над- ключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, при этом выраженность лимфоаденопатии зависит от активности иммуновоспалительного процесса. Лимфатические узлы обычно эластической консистенции, безболезненные,

не спаянные с кожей, легко смещаемые, их размер варьирует от 1 до 3 см. При изменении характера лимфоаденопатии (прогрессирующее увеличение размеров лимфатических узлов, изменение их плотности) необходимо проводить дифференциальную диагностику с лимфопролиферативными заболеваниями (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз и др.).

Спленомегалия выявляется примерно у 25-30% больных РА при физикальном обследовании (положительный симптом Рагозы) или при исследовании с помощью инструментальных методов (УЗИ, КТ и др.). При сочетании спленомегалии с анемическим синдромом необходимо исключать гемолитическую анемию, а наличие у больного РА спленомегалии и лейкопении позволяет диагностировать синдром Фелти.

Анемия у больных РА встречается достаточно часто (более чем у 50%) и в большинстве случаев носит сочетанный характер. Согласно современным данным, причинами развития анемии хронического воспаления являются:
• ингибирование функциональной активности клеток-предшественников эритропоэза, в результате чего снижается их пролиферативный потенциал, нарушаются процессы дифференцировки и синтеза гема;
• нарушение обмена и утилизации железа, связанное с его задержкой в печени и других органах ретикулоэндотелиальной системы и замедленным поступлением в костный мозг, - так называемый "функциональный" дефицит железа;
• снижение продукции эндогенного эритропоэтина, а также укорочение продолжительности жизни зрелых клеток эритроидного ряда. Подавление активности иммуновоспалительного процесса современными иммуносу- прессивными препаратами сопровождается повышением (нормализацией) показателей гемоглобина у таких больных.

Поражения легких при РА развиваются у 30-50% больных. Чаще всего это плеврит, хронический интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки, реже - альвеолит и острый пневмонит. Плеврит - наиболее частый вид поражения легких у больных РА (на аутопсии выявляется в 40-70% случаев). Дифференциальный диагноз экссудативного плеврита проводится с туберкулезом, солидными опухолями, реже - с транссудатом при сердечной или почечной недостаточности.

У части больных РА развивается хронический интерстициальный пневмонит, в основе которого лежит иммунокомплексное поражение сосудов легких (васкулит) с нарушением микроциркуляции.

Ревматоидные узелки, наиболее частый внесуставной признак РА, могут появляться и в легочной ткани, размеры их колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. При обнаружении ревматоидных узелков необходимо проводить дифференциальный диагноз с инфекционными заболеваниями, а также первичными или метастатическими опухолями легких. Частным вариантом этого вида поражений легких является синдром Каплана (ревматоидный пневмокониоз - мелкие рассеянные очаги затенения легочного поля), асбестоз, силикоз и др.

Альвеолит у больных РА - основная причина летальных исходов, связанных с поражением легких. Клиническая картина альвеолита очень похожа на проявления идиопатического фиброзирующего альвеолита (синдром Хаммена-Ричи): прогрессирующая одышка, крепитация в базальных отделах легких, гипоксемия, двусторонние интерстициальные или инфильтративные изменения на рентгенограммах легких.

В редких случаях при РА встречаются альвеолярные геморрагии, амилоидоз легких, фиброз верхней доли легкого и снижение экскурсий грудной клетки при распространенном поражении костостернальных или костовертебральных сочленений.

Поражение сердечно-сосудистой системы является одной из причин повышенной летальности больных РА, что было в последние годы убедительно показано в ряде проспективных исследований (продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет меньше, чем в популяции). При этом изменения со стороны сердца и сосудов могут быть обусловлены как существующим иммуновоспалительным процессом (в частности, развитие миокардита, выпотного перикардита, эндокардита, аортита и др.), так и проводимой терапией (например, НПВП).

Поражения почек при РА встречается в 10-25% случаев, при этом различают поражения почек, непосредственно связанные с основным заболеванием (иммунокомплексный гломерулонефрит, амилоидоз), и ятрогенные, обусловленные проводимой противоревматической терапией (острый и хронический интерстициальный нефрит).

Существующие иммунные нарушения у больных РА являются причиной поражения почек по типу мезангиально-пролиферативного или мембранозного гломерулонефрита, которые сочетаются с высокой активностью иммуновоспалительного процесса и наиболее часто манифестируют изолированным мочевым синдромом (гематурия, протеинурия, цилиндрурия). В некоторых случаях возможно развитие нефротического синдрома, характеризующегося выраженными отеками, артериальной гипертензией (АГ), массивной протеинурией (более 3,5 г в сутки), гипои диспротеинемией, гиперхолестеринемией и липидурией. Прогрессирующее поражение почек сопровождается развитием стойкой АГ, анемии, а также значительным снижением клубочковой фильтрации с прогрессирующей хронической болезнью почек (ХБП) и уремией.

У больных с длительностью РА более 7-10 лет возможно развитие амилоидоза почек. Диагноз верифицируется на основании клинико-лабораторных данных (периферические отеки, стойкая и массивная протеинурия, цилиндрурия) и гистологического исследования нефробиоптата. Это прогностически самый неблагоприятный вариант поражения почек из-за быстрого развития терминальной ХБП и летального исхода.

Поражение ЖКТ наблюдается более чем у 50% больных РА. Наиболее часто изменения связаны с развитием НПВП-индуцированных гастропатий, клинически проявляющихся снижением аппетита, тошнотой, тяжестью в эпигастральной области, метеоризмом, развитием острой язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, иногда - желудочно-кишечного кровотечения. При активном васкулите возможно поражение печени по типу аутоиммунного гепатита, для которого характерна быстрая трансформация в цирроз.

Поражение глаз при РА наиболее часто проявляется иридоциклитом, при ювенильном хроническом артрите более характерно развитие ирита. Начало процесса, как правило, острое, затем он может принимать затяжное течение, нередко осложняясь развитием синехий. Эписклерит сопровождается умеренными болями, сегментарным покраснением переднего отрезка глаза; при склерите возникают сильнейшие боли, развивается гиперемия склер, возможна потеря зрения. При сочетании РА с синдромом Шегрена развивается сухой кератоконъюнктивит. Поражение нервной системы при РА часто манифестирует периферической полиневропатией; у больных развиваются парестезии, чувство жжения в области нижних и верхних конечностей, снижается тактильная и болевая чувствительность. При активном течении РА возможно развитие симптомов церебрального васкулита, а также периферического полиневрита с сильными болями в конечностях, чувствительными или двигательными нарушениями, атрофией мышц. У больных РА нередко развиваются различные эндокринные нарушения, наиболее частым из которых является аутоиммунный тиреоидит, характеризующийся увеличением щитовидной железы с формированием в ее ткани уплотнений или узлов и появлением в крови антител к тиреопероксидазе, микросомальному антигену и тиреоглобулину.

Внесуставные проявления РА представлены в таблице.

Внесуставные проявления ревматоидного артрита

Диагноз РА устанавливают на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов/ Европейской антиревматической лиги (The European Alliance of Associations for Rheumatology - EULAR) 2010 г.

Диагностические критерии ревматоидного артрита (Американская коллегия ревматологов/ Европейская антиревматическая лига, 2010)

Группы симптомов	Проявления
Конституциональные симптомы	Генерализованная слабость, недомогание, похудение, субфебрильная лихорадка
Ревматоидные узелки	Редко развиваются в дебюте, обычночерез 3-5 летот момента развития РА. Чаще всеголокализуются в области локтей, сухожилий кисти, ахилловых сухожилий, волосистой части головы, крестца
Сосудистые	Клинические проявления ревматоидного васкулита - дигитальный артериит, трофические язвы,периферическая невропатия, васкулит внутренних органов (сердца, легких, кишечника, почек и др.),пальпируемая мелкоклеточная пурпура, микроинфаркты в области ногтевого ложа, сетчатое ливедо. Ассоциируется с высокими титрами РФ и антител к цитруллинированным белкам, выраженными эрозивными изменениями в суставах и наличием другихэкстраартикулярных поражений внутреннихорганов
Кардиологические	Основные проявления: перикардит, миокардит, эндокардит, коронарит, гранулематозное поражение аорты и клапанов сердца. Характерно раннее развитие атеросклеротического процесса и его осложнений - инфаркт миокарда и инсульт
Легочные	Одни из наиболее частых внесуставных проявлений РА (у10-20% пациентов в дебюте заболевания), развивающиеся в первые5 лет заболевания. В патологический процесс могут быть вовлечены различные отделы дыхательной системы [плеврит, ИПЛ, бронхиолит, альвеолит, ревматоидные узелки (синдром Каплана)]
Неврологические	Компрессионная нейропатия, симметричная сенсорно-моторная нейропатия, множественный мононеврит, связанный с васкулитом, шейный миелит
Мышечные	Генерализованная амиотрофия, миозит
Офтальмологические	Сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит, склеромаляция, периферическая язвенная кератопатия
Почечные	Наиболее частая причина поражения почек - интерстициальный нефрит (умеренная протеинурия). Может развиться мембранозный и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся протеинурией и гематурией. Самымтяжелым поражением почек является вторичный амилоидоз, сопровождающийся массивной протеинурией (1-3 г/ли более), цилиндрурией (чаще гиалиновые цилиндры), гипопротеинемией, периферическими отеками
Гематологические	Анемия, тромбоцитоз, нейтропения

Примечание. Критерии предназначены для первичной классификации (диагностики). Пациенты с эрозивным заболеванием, с типичным для РА анамнезом, который удовлетворяет критериям 2010 г., должны быть классифицированы как имеющие РА. Пациенты с длительным заболеванием, включая тех пациентов, у которых заболевание неактивно (на фоне лечения или без него), однако отвечающие в прошлом диагностическим критериям 2010 г., должны быть классифицированы как имеющие РА.

"Ранний" РА. Симптомы "раннего" РА часто неспецифичны и могут наблюдаться при других заболеваниях, а приведенные диагностические критерии "достоверного" РА не всегда могут быть применены для "раннего" РА. В настоящее время отсутствуют лабораторные тесты со 100% специфичностью для диагностики "раннего" РА, то есть когда еще нет типичных рентгенологических признаков поражения суставов. Выявление у данных больных АЦЦП или антител к ядерному антигену RA33 помогает в ранней диагностике РА.

Группой европейских и американских ревматологов были сформулированы клинические критерии "раннего" РА, при наличии которых необходима обязательная консультация ревматолога:
• более 3 припухших (воспаленных) суставов;
• поражение проксимальных межфаланговых и (или) пястно-фаланговых суставов;
• положительный тест "сжатия";
• утренняя скованность в течение 30 мин и более;
• СОЭ 25 мм/ч (по Панченкову).

Как показывает клинический опыт, большинство лабораторных показателей (за исключением РФ и антицитруллиновых и антикератиновых антител) не являются патогномоничными для РА, но они имеют важное значение для оценки степени активности заболевания и эффективности проводимой комплексной терапии.

Количество эритроцитов в периферической крови у больных РА обычно находится в пределах нормы или несколько снижено, а уровень гемоглобина чаще оказывается сниженным. Анемия при РА обычно имеет мультифакторный характер, в связи с чем необходимо проводить дифференциальную диагностику между железодефицитной, гемолитической анемией, анемией хронического воспаления, а также миелосупрессией на фоне активной цитостатической терапии. Количество лейкоцитов у больных РА чаще находится в пределах нормальных значений, реже наблюдается умеренный лейкоцитоз (как правило, на фоне терапии высокими дозами глюкокортикоидов). Лейкоцитарная формула не изменена, исключение составляет болезнь Стилла у взрослых, для которой характерен нейтрофильный лейкоцитоз (выявляется у 92% больных).

Тромбоцитоз при РА встречается достаточно часто, при этом установлен отчетливый параллелизм с клинико-лабораторными показателями активности заболевания. Несмотря на повышение количества тромбоцитов, выявляемое у больных РА, тромбоэмболические осложнения у них развиваются редко.

РФ являются своеобразными маркерами аутоиммунных нарушений у больных РА. РФ представляют собой аутоантитела класса IgM, а также IgG, IgA, IgE и IgD изотипов, реагирующих с Fc-фрагментом IgG. Большое количество клеток, продуцирующих РФ, находится в синовиальной оболочке, синовиальной жидкости и костном мозге.

При РА РФ обладает достаточно высокой чувствительностью и отмечается у 60-80% больных этим заболеванием. Однако в дебюте заболевания, на этапе раннего артрита РФ обнаруживается менее чем у 25% больных, что значительно снижает его значение для ранней диагностики этого заболевания. Серонегативные варианты РА чаще встречаются у женщин и у больных с дебютом РА в пожилом возрасте.

Для определения АЦЦП в настоящее время используется иммуноферментный анализ, результат расценивается как положительный при концентрации антител в сыворотке крови больных 5 Ед/мл и выше.

Следует отметить, что АЦЦП выявляются почти у 30% больных РА, серонегативных по РФ. С учетом этих данных, определение АЦЦП в клинической практике может способствовать диагностике "раннего" РА.

Цитологическое исследование синовиальной жидкости позволяет судить об активности воспалительного процесса: при высокой активности РА наблюдается нарастание цитоза (до 20×10⁹/л клеток и более) с преобладанием сегментоядерных лейкоцитов (более 80%), а также рагоцитов (выше 50%). Рагоциты - гранулоциты, содержащие единичные или множественные включения в виде серых телец в голубой цитоплазме клеток размером 0,5-2,0 мкм. Особенно хорошо они видны при фазово-контрастной микроскопии. Однако этот метод исследования для диагностики РА не используется в реальной клинической практике.

Рентгеновские методы исследования при диагностике РА имеют первостепенное значение. Ранним проявлением РА на рентгенограмме является увеличение объема мягких тканей вокруг суставов и/или вдоль сухожильных влагалищ, которые только косвенно могут свидетельствовать о наличии синовита. Контуры мягких тканей становятся выпуклыми, подкожно-жировая клетчатка смещается к периферии, структура тканей уплотняется.

Околосуставный остеопороз считается ранним признаком поражения суставов. Некоторые авторы относят его к побочным явлениям синовита и не считают важной диагностической проблемой. Отек костного мозга и нарушение микроциркуляции кости в связи с активацией остеокластов определяют околосуставный остеопороз с истончением и нечеткостью субхондральной пластинки.

Субкортикальные кисты на рентгенограмме выявляют через месяцы после начала заболевания. Кисты определяются как зоны повышенной прозрачности и часто сочетаются с нечеткостью кортикальных пластинок. Вследствие репаративных процессов кисты могут быть окружены полоской склероза. На вероятность того, что кисты являются результатом воспалительного процесса в суставе, указывают их число (более 3), эксцентричная локализация и нечеткость контуров. Сужение суставных щелей обусловлено разрушением суставного хряща, вызванного сочетанным действием нарушения питания и прямого разрушения. В отличие от эксцентрического сужения при ОА, при РА сужение преимущественно концентрическое.

Эрозии первоначально формируются на оголенных, не покрытых хрящом внутрисуставных участках кости. В дальнейшем при распространении паннуса на суставной хрящ эрозии формируются и в центральных отделах суставных концов костей. Наиболее рано эрозии возникают в шиловидном отростке локтевой кости, в дистальном эпифизе лучевой кости, трехгранной и гороховидной костях, на локтевой поверхности крючковидной кости, в суставе между головчатой и крючковатой костью и в основаниях 3-5-й пястных костей. При традиционной рентгенографии эрозии могут быть выявлены через 6 мес от начала заболевания. В основе рентгенологической оценки изменений при РА лежат рентгенологические стадии РА по Штейнброкеру, а также системы Ларсена, Шарпа и различные модификации методов.

За последние несколько лет УЗИ стало важным диагностическим инструментальным методом в диагностике РА. УЗИ позволяет выявлять следующие признаки патологических изменений сухожилий и их синовиальных влагалищ, костей кисти и стопы, характерные для раннего РА:
• утолщение влагалищ сухожилий мышц-сгибателей (в 80%);
• потеря нормальной фибриллярной эхоструктуры сухожилия (60%);
• неровность контуров сухожилий мышц-сгибателей (50%);
• неровность контуров сухожилий мышц-экстензоров (30%);
• синовиальные кисты (20%);
• разрывы сухожилий (10%).

Оценка гиалинового хряща мелких суставов кисти и стопы затруднена из-за трудности его дифференциации на ультразвуковых диагностических изображениях и сложности его сонографических отличий от патологического синовиального выпота.

Ревматоидные узелки имеют фибринозное содержимое при отсутствии в них клеточной составляющей, и поэтому при УЗИ они определяются как гипоэхогенные образования с относительно эхогенной неоднородной стенкой.

Эрозии при УЗИ определяют на более раннем этапе течения заболевания, чем при традиционной рентгенографии. В период до 6 мес от начала заболевания сонография позволяет выявлять эрозии раньше и в большем количестве, чем рентгенография, поэтому должна быть использована для ранней их диагностики. МРТ относится к наиболее чувствительным методам диагностики РА,по сравнению с рентгенографией и УЗИ. Высокое пространственное разрешение, возможность получения изображений в различных плоскостях, преимущество одномоментной визуализации костей и мягких тканей могут изменить диагностический протокол многих заболеваний опорно-двигательного аппарата. В настоящий момент МРТ является методом выбора при обследовании этого контингента больных, обеспечивающим не только количественную оценку, но и наблюдение за прогрессированием РА.

Многочисленные исследования магнитно-резонансной визуализации ранних изменений при РА показали, что синовит предшествует остеиту ("отеку костного мозга"), вслед за которым развиваются эрозии. Доказано, что если нет синовита, то не будет эрозий. Имеются данные о существовании корреляции между количеством исходных синовиальных изменений на МРТ и объемом костных поражений через 12 мес. Более того, если синовит адекватно подавлен, то через 3 мес на МРТ можно увидеть уменьшение остеита и отсутствие новых участков поражения кости.

Эрозии костей на МРТ выглядят как маленькие зоны пониженной или обычной интенсивности на Т1 и средней или повышенной интенсивности на Т2, с четкими контурами, накапливающие препараты гадолиния. На постконтрастных корональных Т1 с подавлением сигнала от жира отмечается усиление интенсивности сигнала в зоне эрозий.

Иногда контрастирование помогает отличить эрозии от простых и дегенеративных костных кист, для которых не характерно постконтрастное усиление сигнала. Считается, что для более точной диагностики эрозивного процесса нужно проводить исследование эрозий в двух плоскостях. При активном воспалительном процессе к формирующейся эрозии может прилегать зона отека костного мозга, а дно самой эрозии обычно имеет нечеткие контуры. Напротив, сформировавшиеся эрозии имеют четкие контуры, дно их склерозировано.

Особые формы ревматоидного артрита

Болезнь Стилла у взрослых (Adult onset Still"s disease) представляет собой редкое мультисистемное аутовоспалительное заболевание неизвестной природы (особую форму серонегативного РА), характеризующееся ежедневными резкими подъемами температуры тела выше 39 °С, артралгиями или артритом, быстро исчезающей кожной сыпью, лейкоцитозом с преобладанием нейтрофилов.

Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины, и в 3/4 случаев болезнь дебютирует в возрасте от 16 до 35 лет, однако она может возникнуть и у людей старше 70 лет. Европейские ретроспективные исследования показали, что ежегодная частота новых случаев составляет 0,1-0,4 на 100 тыс. населения. Полагают, что 0,5-9,0% пациентов с диагнозом "лихорадка неясного генеза" страдают болезнью Стилла у взрослых.

Диагностические критерии болезни Стилла у взрослых предложены в 1992 г.

M. Yamaguchi и соавт., позднее, в 2000 г. и 2002 г., были опубликованы модифицированные критерии. Представляется, что критерии M. Yamaguchi и соавт., а также критерии B. Fautrel и соавт. дают возможность раннего установления диагноза.

Критерии болезни Стилла у взрослых

Характер поражения	Баллы
Целевая популяция (пациенты, подлежащие обследованию): имеют по крайней мере 1 суставс клинически очевидным синовитом (отеком) синовит нельзя объяснить другим заболеванием
Критерии классификации РА (балльный алгоритм: суммируйте баллыкатегорий A-D. Сумма баллов 6из 10 требуется для определения у пациента подтвержденного РА)
Критерий A. Поражение суставов
1 крупный сустав	0
2-10 крупных сустава	1
1-3 мелких сустава (с поражением крупных суставов или без него)	2
4-10 мелких суставов (с поражением крупных суставов или без него)	3
>10 суставов (хотя бы 1 мелкий сустав)	5
Критерий B . Аутоиммунная серология (хотя бы один выполненный тест нужен для классификации)
Отрицательный РФ или негативные АЦЦП	0
Низкоположительный РФ или низкоположительные АЦЦП	2
Высокоположительный РФ или высокоположительные АЦЦП	3
Критерий C . Острофазовые реактанты (хотя бы один выполненный тест нужен для классификации)
Нормальный СРБ и нормальная СОЭ	0
Повышенный СРБ и повышенная СОЭ	1
Критерий D. Длительность симптоматики
<6 нед	0
�6 нед	1

Классификационные критерии B. Fautrel

Критерии		Диагноз
Большие	Малые
Лихорадка �39°С, длящаяся �1нед. Артралгии �2нед. Типичная сыпь. Лейкоцитоз (�10õ109/л)	Боли в горле. Лимфоаденопатия и/или спленомегалия. Нарушение функции печени. Отрицательные РФ и АНА	Исключить: инфекции (особенно сепсиси мононуклеоз); злокачественные новообразования (особенно лимфому); РЗ (особенно УПи ревматоидный васкулит с внесуставными проявлениями). Необходимы 5 и болеекритериев, включая 2 и более больших

Большие критерии	Малые критерии
Лихорадка �39 °С	Макулопапулярная сыпь
Артралгии	Лейкоцитоз �10 000 в мм3
Преходящая эритема
Фарингит
�80% полиморфноядерных лейкоцитов
Гликозилированный ферритин �20%

Примечание. Необходимо наличие по крайней мере 4 больших критериев или 3 больших и 2 малых критериев.

Следует учитывать, что специфических критериев диагностики заболевания не существует, поэтому диагноз устанавливают методом исключения. В первую очередь необходимо исключать инфекционные заболевания (микоплазменная пневмония, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусный гепатит, инфекционный эндокардит и др.), злокачественные опухоли (прежде всего гемобластозы), аутоиммунные (СКВ, РА, СВ) и аутовоспалительные (периодическая болезнь и др.) заболевания, саркоидоз.

Препаратами первого ряда в лечении болезни Стилла у взрослых, независимо от клинической картины, являются глюкокортикоиды. Их следует назначить сразу после подтверждения диагноза. Обычная начальная доза глюкокортикоидов - 0,5-1 мг/кг в сутки, но может быть использована пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона, особенно в случаях тяжелого поражения внутренних органов. Ответ на лечение глюкокортикоидами следует ожидать в течение нескольких часов или дней. Как правило, дозу можно снижать спустя 4-6 нед, когда исчезнут симптомы и нормализуются лабораторные показатели. Глюкокортикоиды позволяют контролировать активность болезни Стилла у взрослых примерно у 60% больных. В случаях неэффективности глюкокортикоидов или развития стероидозависимости у пациентов с болезнью Стилла у взрослых следует назначить базисные противовоспалительные препараты (БПВП), в первую очередь метотрексат. Метотрексат в дозе 7,5-20 мг в неделю вызывает ремиссию у 70% больных и способствует значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов. Если метотрексат оказался недостаточно эффективным, назначаются другие БПВП [циклоспорин, лефлуномид, азатиоприн, гидроксихлорохин (Плаквенил^♠)]. Резистентность к лечению глюкокортикоидами и БПВП является отличительной чертой рефрактерной болезни Стилла у взрослых, чаще она протекает в форме полициклического или хронического клинического варианта и требует назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) или человеческого Ig.

Среди ГИБП до последнего времени в России были доступны ингибиторы ИЛ-6 и ингибиторы ФНОα. В ноябре 2017 г. в России зарегистрировано показание для назначения канакинумаба при болезни Стилла у взрослых в дозе 150 мг подкожно 1 раз в 4 нед.

Синдром Фелти - особая клиническая форма длительно протекающего серопозитивного РА. Синдром Фелти проявляется сочетанием характерных признаков, таких как стойкая гранулоцитопения (менее 2,0×10⁹/л), спленомегалия, полиартрит, системные проявления (полиневропатия, легочный фиброз, гепатомегалия), пигментация кожи нижних конечностей.

Известно, что синдром Фелти развивается только у 1% больных серопозитивным РА, как правило, спустя 10 лет от начала заболевания. Заболевание чаще встречается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:1) старше 40-50 лет. У таких больных в 12 раз возрастает риск развития неходжкинской лимфомы, цирроза печени, геморрагического синдрома, вторичной инфекции.

Часто выявляются АНА и LE-клетки. Степень увеличения селезенки варьирует от умеренной до резко выраженной. Лейкопения обусловлена прежде всего уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови и может быстро прогрессировать вплоть до развития агранулоцитоза (менее 500 клеток в 1 мкл), тогда как значительных изменений со стороны миелограммы не наблюдается. При синдроме Фелти часто возникают инфекционные осложнения, которые не сопровождаются увеличением количества лейкоцитов в периферической крови. Возможно развитие тромбоцитопении и гемолитической анемии различной степени выраженности. Одним из методов лечения является спленэктомия.

ЛЕЧЕНИЕ

Основной целью лечения больных РА является достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии или клинического улучшения, предупреждение развития деструкций суставов и инвалидизации больных посредством проведения целого комплекса мероприятий, в том числе фармакотерапии (противовоспалительные, базисные, таргетные препараты и ГИБП) и реабилитационных мероприятий. Лечение РА включает как немедикаментозные, так и медикаментозные методы. К немедикаментозным методам относятся поддержание нормальной массы тела, рациональное дробное питание, лечебная физкультура 1-2 раза в неделю, физиотерапия, санаторно-курортное лечение; показаны только пациентам с низкой активностью заболевания; важное место в лечении РА играет ортопедическое пособие - профилактика и коррекция типичных деформаций суставов (для коррекции стойких деформаций - ортезирование).

Медикаментозная терапия РА включает симптоматические противовоспалительные препараты и препараты, воздействующие на основные патогенетические механизмы РА (базисная терапия). К симптоматическим препаратам, применяемым для лечения РА, относятся:

• НПВП;
• стероидные (гормональные) противовоспалительные препараты. Эффективность и токсичность НПВП определяется их механизмом действия, направленным на подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) (фермент, регулирующий образование из арахидоновой кислоты простагландинов, простациклина и тромбоксана).
• Диклофенак. Суточная доза 50-150 мг.
• Ибупрофен - неселективный ингибитор ЦОГ-1 и 2. Обладает выраженным быстрым анальгезирующим и противовоспалительным эффектом, суточная доза не более 800-1200 мг.
• Ацеклофенак (200 мг в 1-2 приема).
• Напроксен. Суточная доза 1000 мг в 2 приема.
• Нимесулид (Нимесил^♠) - селективный ингибитор ЦОГ-2. Суточная доза 100-200 мг.
• Мелоксикам (Мовалис^♠) (7,5-15 мг в сутки),
• Лорноксикам (8-12 мг в сутки) и др.
• Группа коксибов (целекоксиб, эторикоксиб). Подавляя активность ЦОГ-2, коксибы уменьшают синтез простагландинов, играющих существенную роль в возникновении боли и воспаления при артритах.

К наиболее часто применяемым при РА НПВП относятся следующие препараты.
• Диклофенак. Суточная доза 50-150 мг.
• Ибупрофен - неселективный ингибитор ЦОГ-1 и 2. Обладает выраженным быстрым анальгезирующим и противовоспалительным эффектом, суточная доза не более 800-1200 мг.
• Ацеклофенак (200 мг в 1-2 приема).
• Напроксен. Суточная доза 1000 мг в 2 приема.
• Нимесулид (Нимесил♠) - селективный ингибитор ЦОГ-2. Суточная доза 100-200 мг.
• Мелоксикам (Мовалис♠) (7,5-15 мг в сутки),
• Лорноксикам (8-12 мг в сутки) и др.
• Группа коксибов (целекоксиб, эторикоксиб). Подавляя активность ЦОГ-2, коксибы уменьшают синтез простагландинов, играющих существенную роль в возникновении боли и воспаления при артритах.

Глюкокортикоиды обладают как иммуносупрессивным, так и непосредственным противовоспалительным эффектом, поэтому клиническое улучшение может развиваться быстро (в течение нескольких часов при внутривенном или внутрисуставном введении). Однако быстрый положительный эффект от применения глюкокортикоидов нередко способствует тому, что больные переходят на длительный и бесконтрольный прием глюкокортикоидов в больших дозах, что вызывает развитие таких тяжелых осложнений, как остеопороз, синдром Кушинга, катаракта, глюкокортикоид-индуцированный СД и др.

Основными лекарственными средствами для лечения РА являются БПВП, которые при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту РА как можно раньше. При неэффективности одного БПВП следует назначить БПВП другой группы. Для каждого пациента базисный препарат, его доза и длительность приема подбираются индивидуально: в зависимости от возраста, активности и стадии заболевания, наличия системных проявлений, сопутствующих заболеваний, переносимости лечения.

• Метотрексат - "золотой стандарт" терапии РА. Рекомендуется лечение метотрексатом начинать с дозы 10-15 мг в неделю с быстрым увеличением дозы (по 2,5-5 мг каждые 2-4 нед) до 25-30 мг в неделю в зависимости от эффективности и переносимости. При пероральном назначении препарата его доза не должна превышать 15 мг в неделю, поскольку дальнейшее увеличение дозы не сопровождается увеличением концентрации препарата в крови. При недостаточной эффективности или плохой переносимости таблетированной формы или при наличии у пациента "активного" (DAS28 ≥5,1) РА возможно переводить пациентов на подкожное введение препарата (от 15 до 30 мг в неделю).
• Лефлуномид (Арава^♠) - низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, ингибирует синтез пиримидиновых нуклеотидов. Стандартная схема лечения: внутрь по 100 мг в сутки в течение 3 дней, затем 20 мг в сутки постоянно. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени и др.) лечение можно начинать с дозы 20 мг в сутки. Чаще назначается при наличии противопоказаний к применению метотрексата, его неэффективности или непереносимости, однако может использоваться и как первый базисный препарат.
• Сульфасалазин. В клинических испытаниях не уступал по эффективности другим БПВП, однако клиническая практика показывает, что достаточный контроль над течением болезни сульфасалазин обычно обеспечивает при умеренной и низкой активности РА.

При неэффективности или непереносимости метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина могут быть назначены некоторые другие и противоревматические препараты:

• антималярийные препараты: хлорохин (Делагил^♠) и гидроксихлорохин (Плаквенил^♠);
• азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид (Циклофосфан^♠, Эндоксан^♠) и циклоспорин (Сандиммун^♠, Экорал^♠).

Выбор базисной терапии ревматоидного артрита (Европейская антиревматическая лига, 2019)

С помощью БПВП возможно достижение значительного улучшения течения РА приблизительно у 60% пациентов. В связи с медленным развитием клинического эффекта БПВП оценка их эффективности проводится через 3-4 мес. Продолжительность лечения БПВП при нормальной переносимости проводится пожизненно. При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, то есть сочетание двух или трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания: метотрексат + лефлуномид; метотрексат + циклоспорин; метотрексат + сульфасалазин; метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин. Назначение комбинации БПВП сопровождается умеренным повышением частоты неблагоприятных побочных реакций (НПР).

Базисные противовоспалительные препараты при лечении ревматоидного артрита

Препарат	Рекомендации по применению	Стандартные дозировки	Обычные сроки развития клинического эффекта	Примечания
Препараты первого ряда
Метотрексат	Активный РА, любые формы	7,5-25 мг в неделю	6-12 нед	Рекомендуется сочетать с фолиевой кислотой 1-5 мг в сутки
Лефлуномид	Активный РА, любые формы	20 мг в сутки	4-8 нед	Может применяться начальная "ударная" доза 100 мг в сутки в течение 3 дней
Сульфасалазин	РА с умеренной активностью, преимущественно без системных проявлений	1-2 г в сутки	8-12 нед	Назначаются с постепенным повышением дозы по 0,5 г в неделю по 2 г всутки
Препараты второго ряда
Гидроксихлорохин	РА с низкой активностью	200-400 мг в сутки	3-6 мес	Редко применяется для монотерапии
Азатиоприн	Активный РА	50-150 мг в сутки	8-12 нед	Препараты недоступны в России
Циклоспорин	Активный РА	3-5 мг/кг в сутки	4-6 нед	Требует контроля функции почек
Циклофосфамид	РА с системными проявлениями	50-100 мг в сутки внутрь; 500-1000 мг в неделю внутривенно	4-8 нед	Применяется преимущественно парентерально при васкулите
Пеницилламин	РА без системных проявлений	150-1000 мг в сутки	3-6 мес	Высокая частота НПР

Внедрение в клиническую практику ГИБП привело к изменению стратегической цели терапии РА - достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение течения РА и замедление прогрессирования деструктивного процесса в суставах. К ГИБП, официально зарегистрированным в России для лечения РА, относят класс ингибиторов ФНОα (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол), ингибитор рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), анти-В-клеточный препарат (ритуксимаб), а также блокатор активации Т-лимфоцитов (абатацепт). Наряду с этими биологическими агентами, важное место в лечении РА занимают ингибиторы JAK тофацитиниб - первый "таргетный" синтетический БПВП для перорального приема, а также барицитиниб и упадацитиниб.

Упадацитиниб (торговое наименование - РАНВЭК) относится к таргетным синтетическим БПВП и является селективным ингибитором Янус-киназ. Упадацитиниб одобрен для лечения пациентов 18 лет и старше c активным РА в качестве в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП. Упадацитиниб может быть назначен пациентам с активным РА с предшествующим неадекватным ответом (неэффективность, непереносимость) на БПВП или ГИБП. Упадацитиниб применятся в дозе 15 мг внутрь 1 раз в сутки, индукция не требуется. При РА упадацитиниб продемонстрировал высокий уровень достижения ремиссии, предотвращение структурного повреждения суставов и характеризуется хорошо изученным профилем безопасности по трем показаниям в ревматологии: псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит.

Биологические агенты и синтетические таргетные препараты, применяемые в терапии ревматоидного артрита у взрослых

Препарат	Природа препарата	Лекарственная форма, доза	Схема введения
Инфликсимаб (Ремикейд, Фламмэгис)	Химерное моноклональное антитело к ФНОà	Флакон с лиофилизатом для приготовления раствора, 100 мг, 3 мг/кг	Схема внутривенного введения: 0, 2 и 6-я недели, затем каждые 6-8 нед
Адалимумаб (Хумира, Далибра)	Человеческое моноклональное антитело к ФНОà	Преднаполненный шприц, 40 мг	Подкожно,1 раз в 2 нед
Этанерцепт (Энбрел)	Растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из ФНО-рецептора, соединенная с Fc- фрагментом IgG1 человека	Преднаполненный шприц, по 25 мг и 50 мг, также в варианте аутоинжектора (под названием Майклик®)	Подкожно, 1 раз в неделю (50 мг) или2 раза внеделю (25 мг)
Голимумаб (Симпони)	Человеческое моноклональное антитело к ФНОà	Шприцавтоинжектор, 50 мг	Подкожно, 1 раз в месяц
Цертолизумаба пэгол (Симзия)	Гуманизированное моноклональное антитело к ФНОà	Предзаполненный шприц, 200 мг	Схема инициации: 0, 2, 4-я недели по 400 мг, затем 1 разв 2 нед (200 мг) или 1 раз в 4 нед (400 мг), подкожно
Ритуксимаб (Мабтера, Ацеллбия)	Химерное моноклональное антитело к антигену CD20 В-лимфоцитов	Флакон 500 мг	Курс из 2 инфузий (по 1000или 500 мг) с интервалом 14дней каждые 6мес, внутривенно капельно
Тоцилизумаб (Актемра)	Гуманизированное моноклональное антитело к ИЛ-6	Флаконы по 80 мг, 200 мги 400 мг (8 мг/кг), а также форма преднаполненного шприца 162 мг	Внутривенно капельно, 1 раз в 4 нед. Подкожно по 162 мг в неделю
Сарилумаб (Кевзара)	Человеческое моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6	Преднаполненный шприц, 200 или 150 мг	Подкожно, 200 или 150мг каждые 2 нед
Абатацепт (Оренсия)	Рекомбинантная белковая молекула, селективно модулирующая ключевой костимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов	Внутивенно капельно, по 250 мг (10 мг/кг), а также форма преднаполненного шприца по 125мг	Схема инициации: 0, 2 и 4-я недели, затем каждые 4 нед. Подкожно по 125 мг в неделю
Тофацитиниб (Яквинус)	Ингибитор JAK	Таблетки 5 мг, в упаковке 2 блистера по 28 таблеток, суточная доза 10 мг	Внутрь, ежедневно, у некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг2 раза в сутки, в зависимости от клинического ответа натерапию
Барицитиниб (Олумиант)	Ингибитор JAK	Таблетки 4 мг, покрытые пленочной оболочкой, в упаковке 28 таблеток или 56 таблеток	Внутрь, по 1 таблетке в сутки, ежедневно
Упадацитиниб (РАНВЭК)	Ингибитор JAK	Таблетки 15 мг, вупаковке 28 таблеток	Внутрь, по 15 мг 1 разв сутки

Терапию ГИБП рекомендуется назначать при недостаточной эффективности (сохранение умеренной/высокой активности) или плохой переносимости метотрексата (включая подкожную форму препарата) или комбинированной терапии метотрексатом и стандартными БПВП. До назначения ГИБП метотрексат (включая подкожную форму) или метотрексат в комбинации со стандартными БПВП (сульфасалазином или сульфасалазином и гидроксихлорохином) следует применять в адекватных дозах в течение не менее 3 мес.

Общими противопоказаниями к назначению ГИБП являются тяжелые инфекции (например, туберкулез), сердечная недостаточность III-IV ФК (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе (не являются противопоказанием для ритуксимаба), реакции повышенной чувствительности к компонентам препаратов и возраст моложе 18 лет. Ингибиторы ФНОα являлись препаратами первой линии среди ГИБП для лечения РА до 2013 г. Согласно рекомендациям EULAR 2013 г. в качестве ГИБП первой линии может быть моноклональное антитело с любым механизмом действия.

Противопоказания для назначения ГИБП:
• активные инфекции (включая кожные), сепсис, тяжелые инфекции (туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ);
• гиперчувствительность к белковому компоненту ГИБП или другим компонентам раствора (все ГИБП);
• иммунодефицитные состояния, например гипогаммаглобулинемия, низкий уровень CD4+ и СD8+-лимфоцитов (в первую очередь при планировании назначения ритуксимаба);
• печеночная недостаточность: увеличение активности АЛТ и АСТ >5 верхних границ нормы (в первую очередь при планировании назначения тоцилизумаба и инфликсимаба);
• выраженные гематологические нарушения: снижение числа лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, абсолютного числа нейтрофилов • рассеянный склероз в анамнезе (в первую очередь при планировании назначения ингибиторов ФНОα);
• СКВ в анамнезе, СЗСТ - противопоказания к назначению ингибиторов ФНОα;
• сердечная недостаточность (III-IV классы Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (в первую очередь при планировании назначения ингибиторов ФНОα);
• онкологические заболевания (за исключением немеланомного рака кожи) в анамнезе (в течение последних 10 лет) (все ГИБП).

Ингибиторы Янус-киназ - новый класс препаратов, применяемых для лечения хронических иммуновоспалительных заболеваний, в том числе РА. Ингибиторы Янус-киназ подавляют внутриклеточную сигнальную систему JAK/STAT, которая опосредует действие многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих ключевую роль в патогенезе РЗ. В отличие от ГИБП, они предназначены для приема внутрь и не вызывают образование нейтрализующих антител. В ревматологии ингибиторы Янус-киназ применяют в комбинации со стандартными БПВП у больных РА, не отвечающих на лечение БПВП или ГИБП, однако возможна и монотерапия тофацитинибом, барицитинибом и упадацитинибом.

В России зарегистрированы три ингибитора Янус-киназ - тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб, в клинических исследованиях изучается еще около десятка подобных препаратов.

Нежелательные реакции терапии ГИБП. Наиболее характерными НПР, связанными с лечением ГИБП, являются инфузионные и постинъекционные реакции, гиперчувствительность (анафилаксия) и инфекции, включая реактивацию латентной туберкулезной инфекции.

Учитывая риски туберкулеза, перед началом терапии ГИБП пациентам проводятся лабораторные исследования для исключения латентного туберкулеза (квантифероновый тест, или диаскинтест, или T-SPOT.tb), а также КТ органов грудной клетки. Если у пациента имеется латентный или активный туберкулез, проводится этиотропная терапия, и вопрос о применении ГИБП может решаться только после излечения от туберкулеза. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов должно приниматься фтизиатром с учетом как риска скрытой туберкулезной инфекции, так и риска проведения противотуберкулезной терапии. Отдельную проблему при лечении ГИБП представляет их иммуногенность, степень выраженности которой связана с количеством мышиного белка в молекуле ГИБП. Вырабатываемые при этом нейтрализующие антитела к ГИБП снижают эффективность проводимой терапии и способствуют развитию инфузионных/постинъекционных реакций. Одним из способов снижения выработки нейтрализующих ГИБП антител является назначение метотрексата.

Тест "поперечного сжатия"

Ревматоидный артрит. Ульнарная девиация

Ранний ревматоидный артрит. Местные воспалительные изменения. Синовиты плюснефаланговых суставов, дистальных межфаланговых суставов

Схема основных рентгенологических проявлений при иммуновоспалительных заболеваниях суставов: 1 - норма; 2 - ревматоидный артрит; 3 - псориатический артрит; 4 - остеоартрит; 5 - подагрический артрит

Ревматоидный артрит, стадия 2Б. Выраженный околосуставной остеопороз. Множественные кисты. Резко сужены щели суставов. Немногочисленные эрозии суставных поверхностей. Симметричные изменения