Общая характеристика. Биологическая роль в организме человека
Железо — один из наиболее изученных микроэлементов, играющий ключевую роль в метаболизме почти всех живых организмов. У человека железо является важным компонентом сотен белков и ферментов [1, 2].
Транспортировка и хранение кислорода. Гем является железосодержащим соединением, которое находится в целом ряде биологически важных молекул. Гемоглобин и миоглобин, участвующие в транспортировке и хранении кислорода, являются гемсодержащими белками. Гемоглобин является основным белком, содержащимся в эритроцитах, что составляет около 2/3 железа в организме. Жизненно важная роль гемоглобина состоит в транспорте кислорода из легких к остальным частям тела, которая связана с уникальной способностью стремительно, за то короткое время, которое он находится в контакте с легкими, забирать кислород и выделять его по мере необходимости при циркуляции в тканях. Функция миоглобина заключается в способности к транспортировке и краткосрочному хранению кислорода в мышечных клетках, обеспечивая его подачу к работающим мышцам [3, 4].
Транспорт и энергетический обмен. Цитохромы, являющиеся гем-содержащими соединениями, имеют решающее значение для продукции энергии клетками, поскольку играют важную роль в цепи переноса электронов в митохондриях (дыхательной цепи переноса электронов). Они служат в качестве носителей электронов в процессе синтеза АТФ, основного источника энергии в клетках. Цитохромы P450 представляют собой семейство ферментов, которые необходимы для метаболизма целого ряда биологически важных молекул, а также детоксикации и метаболизма лекарственных препаратов и загрязняющих веществ (поллютантов). При этом негемовые железосодержащие ферменты, NADH-дегидрогеназа и сукцинатдегидрогеназа, также имеют важное значение для энергетического обмена [3].
Антиоксидантная и положительная проокислительная функция. Каталазы и пероксидазы, которые защищают клетки от накопления мощного оксиданта перекиси водорода путем катализа реакции, по преобразованию перекиси водорода в воду и кислород являются гемсодержащими ферментами. В рамках иммунного ответа белые кровяные клетки поглощают бактерии и уничтожают их путем воздействия активных форм кислорода. Синтез такого окислителя, как хлорноватистая кислота, нейтрофилами катализируется гемсодержащим ферментом миелопероксидазой [3, 4].
Чувствительность к кислороду. Недостаточность кислорода (гипоксия) возникает у лиц, проживающих на больших высотах, или лиц с хроническими заболеваниями легких. Гипоксия вызывает компенсаторные физиологические реакции, включающие увеличение образования красных кровяных клеток, увеличение роста кровеносных сосудов (ангиогенез) и увеличение производства ферментов, используемых для ана-
эробного метаболизма. В условиях гипоксии транскрипционные факторы, известные как факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), связываются с чувствительными элементами в генах, которые кодируют различные белки, участвующие в компенсаторных реакциях на гипоксию, что приводит к увеличению их синтеза. Последние исследования показывают, что такой железозависимый фермент, как пролилгидроксилаза, играет важную роль в регуляции HIF и, следовательно, физиологических реакций на гипоксию. Когда содержание кислорода в клетке является адекватным, вновь синтезированные HIF модифицируются железосодержащим ферментом пролилгидроксилазой, что приводит к их быстрой деградации. Когда уровень кислорода падает ниже критического порога, пролилгидроксилаза больше не способствует деградации HIFα, что приводит к связыванию HIFα с HIFβ и формированию активного фактора транскрипции, который проникает в ядро и связывается с генами [5, 6].
Синтез ДНК. Рибонуклеотид-редуктазы, необходимые для синтеза ДНК, являются железозависимыми ферментами [2, 7].
Таким образом, железо требуется для целого ряда жизненно важных функций, включая рост, размножение, заживление ран и функции иммунитета.
Регуляция содержания внутриклеточного железа. Железочувствительные элементы представляют собой короткие последовательности нуклео-
тидов, найденные в матричной РНК (мРНК), кодирующие ключевые белки регуляции обмена и хранения железа. Белки — регуляторы железа (IRPs) путем взаимодействия с железочувствительными нуклеотидами могут влиять на трансляцию и стабильность мРНК, тем самым регулируя синтез специфических белков (белка хранения железа, ферритина) и трансферриновых рецепторов, необходимых для поддержания гомеостаза железа внутри клетки. Было высказано предположение, что при высоких запасах железа его большее количество связывается с IRPs, тем самым предотвращая их связывание с железочувствительными нуклеотидами на мРНК, что приводит к повышению трансляции ферритиновой мРНК и способствует хранению железа. Когда запас железа снижается, его меньшее количество связывается с IRPs, что повышает связывание IRPs с железочувствительными нуклеотидными последовательностями. Таким образом, когда количество железа снижается, трансляция мРНК, кодирующая ферритин, снижается, и железо не запасается. Трансляция мРНК, которая кодирует ключевые регуляторные ферменты синтеза гема в незрелых эритроцитах, также снижается для хранения железа. В отличие от этого IRPs связываются с железозависимыми элементами в мРНК, которые кодируют трансферриновый рецептор, что приводит к ингибированию деградации мРНК и к увеличению синтеза трансферриновых рецепторов и транспорта железа внутрь клетки [4, 8].
Системное регулирование гомеостаза железа. Железо является потенциально токсичным микронутриентом, поскольку свободное железо внутри клетки может привести к образованию свободных радикалов, что вызывает окислительный стресс и повреждение клеток. Поэтому в организме функционируют системы для регулирования гомеостаза железа. Организм человека тщательно регулирует транспорт железа в различных тканях и органах, таких как развивающиеся эритроциты, циркулирующие макрофаги, клетки печени, которые запасают железо, и других тканей [9]. Как уже упоминалось выше, внутриклеточные уровни железа регулируются в соответствии с потребностями организма. Однако при этом системные сигналы регулируют гомеостаз железа в целом. Гепсидин — пептидный гормон, синтезируемый клетками печени, является ключевым регулятором системного гомеостаза железа.