Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Глава 3. Новые гепатопротекторные средства

Агонисты PPARδ

Селаделпар (MBX-8025) — селективный агонист δ- (β-) подтипа PPAR (Jones D. et al., 2017). PPARδ широко распространены в организме и обнаруживаются в печени, кишечнике, поджелудочной железе, миокарде, скелетных мышцах и других органах и тканях. Эндогенными лигандами PPARδ, как и PPARγ, являются ВЖК и их производные (например, простациклин). В активированном состоянии PPARδ индуцируют экспрессию генов, кодирующих трансмембранные транспортеры и адипоцитарные белки-переносчики ВЖК, а также рецепторы PPARγ (подробнее см. раздел «Агонисты PPARγ» в главе 4). Активация PPARδ сопровождается увеличением секреции инсулина и улучшением периферической чувст вительности к нему, облегчением захвата глюкозы и ВЖК, а также интенсификацией β-окисления ВЖК и митохондриального дыхания, что обусловливает гиполипидемическую, гипоинсулинемическую и гипогликемизирующую активность синтетических PPARδ-агонистов (Luquet S. et al., 2005). Принципиальный механизм действия агониста PPARδ селаделпара представлен на рис. 3.1.

Рис. 3.1. Основные механизмы действия и клинические эффекты агонистов PPAR при заболеваниях печени. PPAR — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором; ВЖК — высшие жирные кислоты; AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа; MPC — митохондриальный переносчик пирувата

Селаделпар (10 мг/кг в сутки) оказывал антихолестатическое действие, повышал активность алкогольдегидрогеназы и способствовал нормализации барьерной функции кишечника у мышей с моделью алкогольного повреждения печени (Chu H. et al., 2021). В 12-недельном исследовании II фазы, проведенном на пациентах с ПБХ, не отвечающим на терапию УДХК, селаделпар (50 или 200 мг/сут) нормализовал активность ЩФ и уровень общего билирубина (Jones D. et al., 2017).

Селаделпар быстро (tmax = 1,5 ч) и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь и метаболизируется преимущественно путем окисления (Mao H. et al., 2019). AUC селаделпара находится в линейной зависимости от вводимой дозы и не претерпевает существенных изменений у пациентов с циррозом печени. Препарат и его метаболиты не кумулируют в организме (в том числе при наличии цирроза печени) и выводятся преимущественно ренально (Mao H. et al., 2019). У 4 (16%) пациентов прием селаделпара сопровождался выраженным увеличением активности АЛТ, а также уровня креатинкиназы с развитием миалгии, что привело к отмене препарата во всех случаях (Jones D. et al., 2017). Разработка селаделпара была приостановлена после того, как в исследовании IIb фазы он показал неудовлетворительную эффективность у пациентов с НАСГ при наличии потенциально серьезных неблагоприятных эффектов. Впоследствии связь между обнаруженными эффектами и приемом селаделпара была опроверг­нута (Harrison S.A., 2020); в настоящее время препарат в уменьшенных дозах (5 и 10 мг) проходит повторную оценку в условиях рефрактерного ПБХ (NCT04620733).

Агонисты PPARα/γ

Сароглитазар (ZYH1, Lipaglyn) — двойной PPARα/γ-агонист, разрешенный к применению в качестве гипогликемизирующего средства у пациентов с СД2, а также гепатопротекторного средства при НАЖБП на территории Индии (Zydus press release). α-Подтип PPAR имеет наибольшее распространение в тканях с высоким уровнем катаболизма ВЖК. При активации PPARα происходит увеличение биосинтеза белков, вовлеченных в процессы захвата и β-окисления ВЖК, гидролиза триглицеридов, митохондриального дыхания и кетогенеза, в то время как уровни ферментов, участвующих в синтезе ВЖК, напротив, снижаются (Yoon M., 2009). Принципиальный механизм действия сароглитазара представлен на рис. 3.1.

За счет высокой аффинности к PPARα и несколько меньшей — к PPARγ (подробнее о PPARγ см. в разделе «Агонисты PPARγ» главы 4) сароглитазар обладает выраженной гиполипидемической и гипогликемизирующей активностью. В клиническом исследовании II фазы EVIDENCES I, включившем 107 пациентов с НАЖБП, СД2 и дислипидемией, сароглитазар (4 мг/сут в течение 24 нед) достоверно снижал уровни печеночных трансаминаз и увеличивал эластичность печени по данным неинвазивной эластографии. В продолживших его исследованиях EVIDENCES II-IV сароглитазар в оптимальной дозе 4 мг/сут эффективно предупреждал прогрессию НАСГ и фиброза печени, уменьшал выраженность стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления, а также снижал инсулинорезистентность и нормализовал показатели липидного состава крови (Gawrieh S. et al., 2019, Zydus press-release).

Биодоступность сароглитазара при приеме внутрь равна ~40% (Lipaglyn booklet); tmax не превышает 1 ч при приеме натощак и увеличивается при приеме с пищей (Jani R.H. et al., 2013); степень связывания с белками равна 96% (Lipaglyn booklet); объем распределения — 20 л (Lipaglyn booklet). Сароглитазар выводится практически исключительно с желчью, преимущественно в неизмененном виде; t1/2 равен 3–6 ч. Для препарата не выявлено склонности к кумуляции, а также каких-либо взаимодействий с ферментами системы CYP450 и потенциальных лекарственных взаимодействий (Lipaglyn booklet; Jani R.H. et al., 2013). Наиболее частые (≥2%) нежелательные эффекты при приеме сароглитазара включают астению, лихорадку и гастрит, обычно протекающие в нетяжелой форме. Препарат следует применять с осторожностью у лиц пожилого возраста, с нарушениями функции печени и/или почек, миопатиями (в том числе в анамнезе) и заболеваниями сердечно-­сосудистой системы (Lipaglyn booklet).

Для продолжения работы требуется Registration
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Глава 3. Новые гепатопротекторные средства
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу