ПРИЛОЖЕНИЯ

Изофермент цитохрома Р450

Субстраты

Препараты, модифицирующие активность изоферментов CYP-450

индукторы

ингибиторы

CYP1A2

Теофиллин, парацетамол, никотин, варфа-рин, пропранолол

Омепразол (индукция этого изофермента есть у курильщиков)

сс-Нафтофлавон^ρ

CYP2C9

НПВС

Рифампицин

Сульфафеназол^ρ

CYP2C19

Амитриптилин, диазе-пам, омепразол, про-пранолол

Транилципромин^ρ

CYP2E1

Этанол, парацетамол

Этанол, изониазид

4-Метилпиразол^ρ

CYP2D6

Амиодарон, метопро-лол, декстрометор-фан, кодеин

Неизвестны

Гуанидин^ρ, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серо-тонина (флуоксетин)

CYP3A4

Эритромицин, хини-дин, блокаторы медленных кальциевых каналов, омепразол, кларитромицин, вар-фарин

Карбамазепин, дексамета-зон, фенобарбитал, фени-тоин, рифампицин

Флуконазол, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата се-ротонина (флуоксетин), эритромицин, кларитро-мицин

Вопросы

Да

Нет

Неизвестно

1

Были ли ранее достоверные сообщения об этой НЛР?

+1

0

0

2

НЛР возникла после введения (приема) подозреваемого ЛС?

+2

-1

0

3

Улучшилось ли состояние больного (проявления НЛР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота?

+1

0

0

4

Возобновилась ли НЛР после повторного введения препарата?

+2

-1

0

5

Существуют ли еще причины (кроме ЛС), которые могли вызвать НЛР?

-1

+2

0

6

Было ли ЛС обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические?

+1

0

0

7

Была ли НЛР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения?

+1

0

0

8

Отмечал ли больной аналогичную реакцию на тот же или подобный препарат при любых прежних его приемах?

+1

0

0

9

Была ли НЛР подтверждена объективно?

+1

0

0

10

Отмечалось ли повторение НЛР после назначения плацебо?

-1

+1

0

Фермент метаболизма

Примеры ЛС - субстратов ферментов

метаболизма

Фенотип

Популяция (этническая группа)

Частота,

%

CYP2D6

β-адреноблока-торы, антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы

«Медленные» метаболизаторы

Белое население США

6

Афроамериканцы

2

Коренное население Северной Америки

1-4

Арабы

1

Китайцы

0,7-1

Европейцы

5-10

Словаки

4

Японцы

0

Ганийцы

0-7,1

Нигерийцы

0-8,1

Египтяне

1,4

Гренландцы

3,2

Жители Гонконга

20

Русские, Воронеж (n=290)

5,9

Русские, Эстония (n=218)

7,8

Русские, Западная Сибирь (n=96)

7

Ненцы, Западная Сибирь (n=102)

3

Русские, Москва (n=150)

4,2

«Быстрые» метаболизаторы

Европейцы

5-7

Испанцы

7

Скандинавы

1,5

Русские, Воронеж (n=290)

3,4

CYP2С9

Варфарин, фени-тоин, гипогли-кеми ческие препараты (производные сульфонил-мочевины)

«Медленные» метаболизаторы

Белое население США

0,06

Афроамериканцы

0,05

Китайцы

0,026

Европейцы

1-3

Русские, Воронеж (n=290)

5

Фермент метаболизма

Примеры ЛС - субстратов ферментов

метаболизма

Фенотип

Популяция (этническая группа)

Частота,

%

CYP2C19

Антиконвульсанты (вальпроевая кислота, барбитураты), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лан-сопразол)

«Медленные» метаболизаторы

Белое население США

4

Коренное население Северной Америки

23

Европейцы

2-5

Азиатское население

15-20

Русские, Воронеж (n=290)

2,1

Русские, Эстония (n=218)

2,3

Дигидропирими-дин дигидрогеназа

Фторурацил

«Медленные» метаболизаторы

Японцы

0,01

N-ацетилтранс-фераза

Изониазид, гидра-лазин, прокаина-мид, сульфаниламиды

«Медленные»

метаболизаторы

(ацетиляторы)

Белое население США

60

Афроамериканцы

60

Коренное население Северной Америки

20

Европейцы

50-58,6

Монголоиды

10-15

Эскимосы

10,5

Японцы

12

Китайцы

22

Индусы

59

Египтяне

90

Русские, Москва

46

Коренные малочисленные народы Дальнего Востока

8,6-16,7

Русские, Воронеж

58

Тиопурин

S-метилтранс-

фераза

Меркаптопурин, тиогуанин, азати-оприн

«Медленные» метаболизаторы

Афроамериканцы

4,6

Европейцы

3,7

Аллельный вариант

Изменение нуклеотидной последовательности гена

Изменение аминокислотной последовательности белка

Результат мутации

CYP2D6·3A

Выпадение аденилового нуклеотида в 2549 положении

Отсутствие синтеза белка

Отсутствие активности цитох-рома 2D6

CYP2D6·4A

Замена цитидилового нуклеотида натимидиловый в 100 положении

Замена пролина на цистеин в 34 положении

Снижение активности цитохрома 2D6

CYP2D6·5

Выпадение гена

Отсутствие синтеза белка

Отсутствие активности цитох-рома 2D6

CYP2C9·2

Замена цитидилового ну-клеотида на тимидиловый в 430 положении

Замена аргинина на цистеин в 144 положении

Снижение активности цитохрома 2С9

CYP2C9·3

Замена аденилового ну-клеотида на цитидиловый в 1075 положении

Замена изолейцина на лейцин в 359 положении

Снижение активности цитохрома

2С9

ЛС

Показания к применению

Фармакогенетический тест

Тактика

Трастузумаб

Рак молочной железы

Выявление экспрессии HER2 в опухоли

При выявлении экспрессии HER2 в опухоли показано применение трасту-зумаба

Меркаптопурин

Лимфобластный и миелобласт-ный лейкозы

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена TPMT

При выявлении гетерозиготного носительства «медленных» аллель-ных вариантов показано назначение меркаптопурина в минимальной дозе (50 мг/м² в сутки);

при выявлении гомозиготного носи-тельства - воздержаться от применения меркаптопурина

Тиоридазин

Шизофрения, маниакально-депрессивный психоз

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6

Выявление «медленных» аллельных вариантов является противопоказанием для применения тиоридазина

Трициклические антидепресанты

Депрессии

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6

При выявлении «медленных» аллельных вариантов необходимо начинать применение антидепрессантов с минимальных доз

Атомоксетин

Синдром гиперактивности и нарушения внимания у детей

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6

При выявлении «медленных» аллель-ных вариантов: допускается применение атомоксетина только под контролем лекарственного мониторинга (концентрация атомоксетина в плазме крови); не допускаются сочетания с пароксетином, флуоксетином, хини-дином

ЛС

Показания к применению

Фармакогенетический тест

Тактика

Варфарин

Профилактика и лечение тромбозов и тромбо-эмболических осложнений

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C9

При выявлении гетерозиготного но-сительства «медленных» аллельных вариантов начинать лечение варфа-рином следует с дозы 2,5 мг/сут, при выявлении гомозиготного носитель-ства - 1,25 мг/сут

Суксаметония хлорид

Миорелаксация при проведении оперативных вмешательств

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена BCHE

При выявлении «медленных» аллель-ных вариантов следует отказаться от применения препарата

Сульфасалазин

Ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит

Выявление «медленных» аллельных вариантов гена NAT2

При выявлении «медленных» аллель-ных вариантов поддерживающая доза сульфасалазина не должна превышать 1,5 г/сут

Карбамазепин

Эпилепсия, невралгия тройничного нерва

Выявление аллеля HLA-B·1502

Для профилактики синдрома Стивенса-Джонсона, не применять карбамазепин у пациентов азиатского происхождения, - носителей аллеля HLA-B·1502

Абакавир

ВИЧ-инфекция

Выявление аллеля HLA-B·5701

Для профилактики серьезных НЛР типа В, не применять абакавир у носителей аллеля HLA-B·5701