ГЛАВА 1. ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ И МЕХАНИЗМЫ ЕЕ ФОРМИРОВАНИЯ. Т.В. Косенкова, В.П. Новикова, Е.А. Бойцова

Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность аллергических состояний и заболеваний продолжает возрастать, особенно в развитых странах, и варьирует от 0,5 до 30% в различные возрастные периоды. В последние десятилетия на фоне некоторого снижения темпов роста респираторной аллергии отмечается значительное увеличение количества пациентов с патологическими реакциями на пищевые продукты, связанными с нарушением процессов формирования толерантности к пище, в том числе и пищевой аллергией (ПА) в детском возрасте [1]. Учитывая глобальные техногенные изменения в окружающей среде, нарастание факторов, индуцирующих дебют аллергической патологии уже в раннем возрасте и изменяющих клиническую картину заболевания, аллергия рассматривается как эпидемия XXI в., а распространенность ПА варьирует от 0,5 до 30% в различные возрастные периоды. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), проявления ПА встречаются в среднем у 2,5% населения, при этом симптомы ПА в анамнезе отмечаются у 17,3% детей. Среди детей, страдающих атопическим дерматитом (АД), частота ПА превышает 30% [2, 3, 4]. ПА нередко возникает уже в первые месяцы жизни ребенка и может оказывать большое влияние на формирование тяжелых аллергических заболеваний в старшем возрасте. Наибольшая частота ПА отмечается у детей первых лет жизни и составляет 6–8% [5–9]. Несмотря на то что проявления ПА, как правило, не носят жизнеугрожающего характера, ПА причиняет существенный социально-экономический ущерб, а также влияет на качество жизни как самих пациентов, так и всей семьи. Так, более чем у половины детей (54%), страдающих ПА к белкам коровьего молока (БКМ) в первые месяцы жизни, в последующем сформировалась бронхиальная астма (БА) [10].

Из многочисленных исследований известно, что в мегаполисе частота аллергических заболеваний выше. Так, по данным Треневой М.С. и Пампуры А.Н. (2013) прослеживается тенденция роста аллергических заболеваний: частота аллергических проявлений у современных детей раннего возраста в три раза выше, чем у их бабушек/дедушек (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Распространенность аллергических заболеваний в Московском регионе в 2013 г.

Сегодня хорошо известно, что отправной точкой «аллергического марша» является ПА, а БКМ — главные аллергены у детей первых месяцев и лет жизни. Пик заболеваемости истинной аллергией к БКМ приходится на первый год жизни, составляя 2–3% среди грудных детей, к 5 годам у 80–85% больных развивается толерантность, следовательно, к возрасту 6 лет заболеваемость снижается до показателя менее 1%. Среди детей первого года жизни аллергия к БКМ чаще встречается у детей, находящихся на искусственном вскармливании (2–7%) [10]. Развитию аллергии у них способствует необоснованно раннее введение различных молочных смесей, преждевременное (в 2–3 мес и ранее) назначение молочных каш, особенно детям, генетически предрасположенным к атопии. В редких случаях (0,5–1,5%) аллергия к БКМ развивается у детей, находящихся на естественном вскармливании. Это может быть связано с избыточным употреблением матерью в период беременности молочных продуктов, что способствует формированию внутриутробной сенсибилизации, а также использованием молочных смесей для докорма в первые дни жизни после рождения ребенка, чрезмерным употреблением матерью молока и молочных продуктов в период кормления грудью. В дальнейшем каждый вновь вводимый пищевой белок (круп, овощей, мяса, яиц, рыбы и т.п.) является новым потенциальным аллергеном, который может способствовать развитию аллергических реакций, особенно в первые месяцы жизни ребенка, когда иммунная и ферментная системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) еще недостаточно зрелые [11].

На фоне ПА в силу сходства антигенной структуры и развития перекрестных реакций нередко формируется гиперчувствительность к другим видам аллергенов (пыльцевым, бытовым, эпидермальным). Так, у пациентов, страдающих БА, частота сенсибилизации к БКМ составляет до 15–18% [4, 12–14].

Отечественные и зарубежные исследователи указывают на возможность внутриутробной сенсибилизации плода к пищевым и другим аллергенам. Способность к синтезу специфических иммуноглобулинов E (IgE) к пищевым аллергенам и формированию Т-клеточного ответа на белки пищи возникает вследствие внутриутробного прайминга плацентарными цитокинами и гормонами, а также, вероятно, путем трансплацентарной экспозиции антигенов. Также показано наличие передачи аллергенов через амниотические воды (заглатывание содержащих антигены амниотических вод, проникновение аллергенов из амниотической жидкости во внутренние среды плода через высокопроницаемую кожу, глотательные движения плода) [10, 11, 15].

Формирование пищевой сенсибилизации к пищевым продуктам у детей и реализация ПА зависит от множества факторов:

• Генетических: примерно половина больных, страдающих ПА, имеют отягощенный семейный или собственный аллергологический анамнез, то есть либо они сами страдают какими-либо аллергическими заболеваниями (поллиноз, атопическая БА), либо этими заболеваниями болеют их ближайшие родственники. Известно, что при наличии атопического заболевания у одного из родителей вероятность развития аллергии у ребенка составляет около 30%, у обоих родителей — она повышается до 70%. Установлено, что при наличии в семье больных с атопическими болезнями удваивается риск развития ПА в первые 6 лет жизни, причем величина этого риска возрастает с увеличением числа больных в семье [1, 16, 17]. Генетическая предрасположенность носит полигенный характер и является одним из ведущих предикторов раннего дебюта аллергических заболеваний, а ребенок, рожденный от матери например страдающей БА, имеет в несколько раз более высокий риск формирования аллергических заболеваний. Однако только генетические факторы не могут объяснить рост распространенности аллергических заболеваний. Как известно, среда оказывает эпигенетическое влияние на экспрессию генов иммунного ответа, повышая или снижая риск реализации наследственной предрасположенности к аллергии в само заболевание.
• Природы и дозы антигена, частоты введения аллергена: глобулярные белки наиболее аллергенны, а растворимые, напротив, вызывают толерантность. ПА может вызвать практически любой пищевой продукт. В настоящее время установлено более 160 пищевых аллергенов, вызывающих JgE-опосредованные аллергические реакции у детей. В «большую восьмерку» продуктов, обладающих наибольшей аллергенностью, входят коровье молоко, яйцо, рыба, пшеница, арахис, соя, ракообразные (креветки, крабы, лобстеры и др.), орехи (лесные, миндаль, грецкие). Наиболее распространенные пищевые аллергены: основной аллерген креветок — мышечный белок тропомиозин; основной аллерген коровьего молока — β-лактоглобулин; основные аллергены рыбы — белки парвальбумины, контролирующие перемещение кальция; основные аллергены злаков — белки внезародышевой части зерна (альбумины, вицилины, легумины). При введении антигена в нерастворимой форме происходит индукция иммунного ответа, который связывают с продукцией провоспалительных цитокинов [фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов — IL-4, IL-5, IL-1, IL-6 и др.], с увеличением экспрессии костимулирующих молекул (В7-1, В7-2, CD40) на антигенпредставляющих клетках. Показано, что при высоких дозах аллергена происходит снижение продукции IL-2 и экспрессии рецепторов к нему. Развитие ПА у детей связано со снижением толерантности к пищевым антигенам [11]. У детей, имеющих наследственное предрасположение к аллергическим реакциям и заболеваниям, уже в антенатальном периоде имеются предпосылки для формирования атопического фенотипа из-за доминирования Th2-иммунного ответа.
• Состояния иммунной системы ребенка при контакте с аллергеном: адекватный иммунологический ответ на пищевые аллергены обеспечивается за счет пищевой (оральной) толерантности — специфической иммунологической ареактивности к аллергену, с которым организм ранее контактировал при энтеральном пути введения. Оральная толерантность вырабатывается в результате комплексной иммунорегуляторной стратегии, используемой кишечником и ассоциированными с ним лимфоидными тканями для того, чтобы сделать периферическую иммунную систему нереактивной к непатогенным белкам, в первую очередь к непищевым протеинам [18]. Таким образом, это необходимый механизм, который поддерживает состояние активной ареактивности на аутоантигены и антигены пищи, тогда как продолжают реализовываться иммунные реакции против патогенов. Аллергическая сенсибилизация с этой точки зрения может рассматриваться как недостаточность иммунологической толерантности [18]. Дальнейшее развитие иммунной системы и формирование приобретенного иммунного ответа тесно связано с массивной контаминацией организма новорожденного ребенка. Колонизация слизистой оболочки пищеварительного, дыхательного, мочеполового трактов, а также кожи ребенка осуществляется микробиотой матери и начинается задолго до родов. Энтеротип и разнообразие видового состава микробиома матери определяются не только генетическими факторами, но и во многом зависят от ее образа жизни (питание, двигательная активность, вредные привычки, масса тела и т.д.), заболеваний, частоты и длительности применения антибактериальных средств, а у ее ребенка еще и от срока гестации, способа родоразрешения и т.д. [19–21].
• Диеты матери (злоупотребление определенными продуктами, обладающими выраженной сенсибилизирующей активностью: рыба, яйца, орехи, молоко и др.).
• Состояния здоровья матери. Хорошо известно, что мать и ее будущий ребенок — единое целое, а соответственно, любые изменения, протекающие в организме матери, накладывают отпечаток и на состояние здоровья малыша. Так, например, даже пассивное курение матери во время беременности или после нее является фактором риска развития аллергической сенсибилизации и обструктивно-респираторных заболеваний у ее ребенка [16, 17, 22, 23].
• Поступлений аллергена с грудным молоком (ГМ); раннего перевода ребенка на искусственное вскармливание.
• Нарушения питания детей, выражающегося в несоответствии объема и соотношения пищевых ингредиентов массе тела и возрасту ребенка.
• Сопутствующих заболеваний ЖКТ, заболеваний печени и желчевыводящих путей, которые могут повышать проницаемость кишечной стенки для нерасщепленных белков и других компонентов пищевых субстратов. Важное значение в развитии ПА у детей раннего возраста имеют незрелость кишечника и нарушение пищеварительного барьера, селективно защищающего организм от антигенов. Эта защита осуществляется с помощью иммунных и неиммунных механизмов. При ПА выражена дисфункция гастриновой регуляции, состоящая в несовершенстве пристеночного пищеварения, недостаточной активности ферментов в обработке химуса, накоплении в просвете тонкой кишки огромного количества белковых аллергенных комплексов, свободном их всасывании и создании предпосылок для сенсибилизации. Функция кишечного барьера обеспечивается иммунными (секреторными IgA и иммуноглобулинами других классов, местной клеточной иммунной реакцией) и неиммунными факторами (лизоцимом, пропердином, соляной кислотой, пепсином, панкреатическими ферментами, желчью; нормальной перистальтикой; печеночным барьером; муцином; мембраной эпителиоцитов; защитной кишечной микрофлорой) [5, 24]. В норме пищевые продукты расщепляются до соединений, не обладающих сенсибилизирующими свойствами (аминокислоты и другие неантигенные структуры), а кишечная стенка является непроницаемой для нерасщепленных продуктов, которые обладают или могут обладать при определенных условиях сенсибилизирующей активностью или способностью вызывать псевдоаллергические реакции. Повышение проницаемости слизистой кишечника, которое отмечается при воспалительных заболеваниях ЖКТ, способствует избыточному всасыванию нерасщепленных продуктов, способных сенсибилизировать организм или вызывать псевдоаллергические реакции. Нарушение (снижение или ускорение) всасывания высокомолекулярных соединений может быть обусловлено нарушением этапов превращения пищевого субстрата в пищеварительном тракте при недостаточной функции поджелудочной железы, энзимопатии, дискинезии желчевыводящих путей и кишечника, нарушении микробиоценоза кишечника. Уменьшение системного воздействия чужеродных в генетическом отношении антигенов обеспечивают как иммунные, так и неиммунные барьерные системы ЖКТ. К неиммунным, или механическим, барьерам относятся желудочная секреция соляной кислоты и протеолитические ферменты. Последние расщепляют белки до менее антигенных молекул путем уменьшения их размера или изменения структуры. Среди физических барьеров весьма важны продукция и секреция слизи, а также перистальтика, снижающая вероятность контакта потенциальных аллергенов со слизистой оболочкой ЖКТ. К иммунным механизмам, обеспечивающим защитную функцию кишечного барьера, относится GALT-система — ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань, состоящая из дискретных скоплений лимфоидных фолликулов, встречающихся на всем протяжении слизистой и подслизистой оболочек кишечника; пейеровых бляшек и аппендикса; внутриэпителиальных лимфоцитов, плазматических клеток, Т-клеток собственного слоя слизистой оболочки; брыжеечных лимфатических узлов. При несостоятельности барьерной функции ЖКТ (перенесенная анте- и/или интранатальная гипоксия, докорм молочными смесями, воспаление и дисбиоз кишечника, несостоятельность панкреатических или энтеральных ферментов и т.д.) происходит повышение проницаемости слизистой оболочки кишечника, избыточное всасывание, длительный контакт иммунокомпетентных клеток с белковыми антигенами и развитие сенсибилизации [4, 5, 13, 24, 23].
• Влияния факторов окружающей среды.
• Иммуномодулирующего действия вирусных инфекций и различных заболеваний и многих других.