Глава 1. Эпидемиология и факторы риска

• По данным GLOBOCAN (май 2019 г.), в 2018 г. в мире из 18 078 957 случаев злокачественных опухолей всех локализаций было зарегистрировано 2 088 849 (11,6%) новых случаев рака молочной железы (РМЖ).
• Из 9 555 027 умерших от рака пациентов от РМЖ погибло 626 679 (6,6%).
• В 2018 г. в мире РМЖ занял первое место по заболеваемости в десятке лидеров разных локализаций — 46,3. По смертности эта патология стоит у женщин на втором месте после рака легкого, составляя 13 случаев на 100 тыс.
• В странах Евросоюза ежегодно регистрируют 370 тыс. новых случаев РМЖ с самым высоким уровнем заболеваемости в Дании, во Франции и в Великобритании.
• В России эта патология — лидер по заболеваемости с 1985 г. За последние 30 лет как заболеваемость, так и смертность увеличились в 4 раза. Ежегодно от рака данной локализации погибает 23 тыс. женщин разного возраста.
• Вероятность диагностики РМЖ неравномерна и повыша­ется с возрастом:
  • из 1 тыс. женщин в возрасте 30 лет в последующие 10 лет заболевание будет обнаружено у 4;
  • из 1 тыс. женщин в возрасте 50 лет в последующие 10 лет РМЖ будет диагностирован у 20;
  • из 1 тыс. женщин в возрасте 70 лет в последующие 10 лет данное заболевание будет диагностировано в 37 случаях.
• В среднем РМЖ диагностируют у 120–130 женщин из 1 тыс., т.е. у каждой 8-й, а 20–30 женщин умирает от этого заболевания.
• Значительные различия в заболеваемости между развитыми и развивающимися странами, связанные с дальнейшей урбанизацией и все более широким принятием западного образа жизни, а также исследования, проведенные с мигрантами, указывают на возможность в ряде случаев избежать развития опухоли.

Факторы риска

К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные или экзогенные воздействия на организм, которые в той или иной мере способствуют развитию заболевания. Знание их необходимо для формирования так называемых групп риска, требующих более тщательного наблюдения (рис. 1.1).

Факторы риска РМЖ

• Риск РМЖ мультифакторный:
  • пол;
  • возраст;
  • семейная история;
  • раннее менархе и поздняя менопауза;
  • поздние первые роды;
  • длительная менопаузальная гормонотерапия (МГТ);
  • лучевая терапия на область грудной стенки в анамнезе;
  • доброкачественные пролиферативные заболевания в анам-
    ­незе;
  • повышенная маммографическая плотность тканей;
  • мутации BRCA 1, 2 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Onco­logy. Version 3, 2017 ).

Модель Гейла для определения риска развития РМЖ. Эта модель предсказывает риск развития рака в течение 5 лет или ожидаемой продолжительности жизни.

• Параметры, учитываемые в модели:
  • возраст;
  • число факторов рака у родственников первой степени родства;
  • возраст менархе;
  • возраст при рождении первого ребенка;
  • количество предыдущих биопсий груди;
  • наличие атипичной гиперплазии в биоптате

Рис. 1.1. Факторы риска развития рака молочной железы

• Категория высокого риска по модели Гейла:
  • носители мутаций генов BRCA 1 и 2;
  • женщины, у которых родственники первой степени родства болели РМЖ;
  • женщины с наличием рака in situ в анамнезе;
  • женщины с вероятностью развития РМЖ в ближайшие 5 лет или в течение жизни более 1,66%.

Экзогенные факторы риска

• Алкоголь:
  • ежедневное употребление 2 доз алкоголя (50 мл) приводит к возрастанию риска в 1,4–1,7 раза. Особое значение для этого фактора имеет сочетание его с другими;
  • 2–3 дозы в 50 мл/сут увеличивают риск РМЖ на 20%. Считается, что это связано с индуцированной гиперэстрогенией, а в экспериментальных исследованиях показано, что эта доза способна вызвать мутацию в гене BRAF (ген, кодирующий серин/треониновую протеинкиназу B-raf).
• Радиация:
  • при обследовании выживших после бомбардировки Хи­ро­симы и Нагасаки, получивших большую разовую дозу облучения, зафиксировано увеличение риска, в том числе
    и РМЖ;
  • доза в 100 рад способна увеличить риск в 3 раза;
  • лучевая терапия на область грудной стенки по поводу лимфомы Ходжкина (обследована группа пациенток от 10 до 30 лет, получавшая терапию в конце прошлого века). Повышение риска зафиксировано начиная с 8-летнего интервала, вплоть до 25-летнего).
• Пестициды:
  • хлорорганические пестициды не влияют на риск развития
    РМЖ.
• Профессиональные вредности:
  • к числу самых производимых в промышленных масштабах газов относится окись этилена, применяемая, к примеру, в стерилизации хирургических инструментов. Контакт с ней увеличивает риск развития РМЖ (из 7576 обследованных заболевание возникло у 319);
  • работа в ночную смену. Обследована когорта медицинских сестер и стюардесс (многотысячные метаанализы). Увеличение риска зафиксировано на 40%, вне зависимости от наличия других факторов риска. Считается, что воздействие света в ночное время препятствует выработке мелатонина, который является фактором, препятствующим росту и пролиферации клеток.

Эндогенные факторы риска

• Пол:
  • соотношение заболевших мужчин и женщин 1:~100;
  • заболеваемость РМЖ у мужчин составляет 1% показателя заболеваемости у женщин, поэтому РМЖ можно назвать женской опухолью.
• Возраст:
  • от 35 до 65 лет риск увеличивается в 6 раз; пиковый возраст — 6-я, 7-я декада жизни;
  • наблюдается четкая зависимость заболеваемости от возраста — до 75% всех случаев РМЖ приходится на период постменопаузы; 1/4 случаев приходится на возраст до 50 лет; до 35 лет заболеваемость менее 5%.
• Репродуктивный статус:
  • при раннем менархе (до 13 лет) риск возрастает на 2,5% в год. При этом взаимосвязь с определенным подтипом не обнаруживается;
  • нерегулярный менструальный цикл;
  • поздняя менопауза (после 55 лет);
  • поздние первые роды — в 2 раза увеличивается риск у первородящих после 30 лет по сравнению с 20-летним возрастом;
  • установлено краткосрочное повышение риска, связанное с каждой беременностью. Между 5 и 10 годами после родов наблюдается защитный эффект родов;
  • у потомства женщин, имевших преэклампсию или эклампсию в родах, выявлено снижение риска РМЖ (OR = 0,48);
  • у женщин с большой массой плода при рождении относительный риск повышен на 23%;
  • установлена положительная корреляция длины плода при рождении с риском РМЖ: у младенцев с большей длиной при рождении относительный риск повышен;
  • снижение риска, связанного с репродуктивным анамнезом, ограничивается рецептор-положительными случаями РМЖ. К тому же РМЖ не влияет на риск развития тройного негативного рака;
  • связи между искусственным абортом и повышением риска РМЖ в исследованиях не выявлено;
  • длительное грудное вскармливание (в течение 1 года и более) снижает риск РМЖ, причем тем сильнее, чем продолжительнее период лактации. Существует статистически значимое снижение относительного риска на 4,3% после каждых 12 мес грудного вскармливания в дополнение к 7% снижению риска после каждых родов. Снижение риска стойко сохраняется в течение жизни.
• Семейный анамнез:
  • наличие родственников первой степени родства, болевших в пременопаузе, или двустороннего РМЖ — один из самых серьезных факторов риска;
  • повышен риск возникновения ряда форм опухолей среди родственников первой (родители, братья, сестры, дети) и второй (бабушки, тети, дяди, внуки, племянники) степени родства у заболевшего в отдельно взятой семье;
  • анамнестические данные о семейной онкологической патологии [карцинома эндометрия, рак яичников, рак толстой кишки, рак слюнных желез, меланома, преинвазивный РМЖ (DCIS — протоковая карцинома in situ), дольковая карцинома in situ] относятся к факторам, при которых увеличение риска возникновения патологии возрастает в 2 раза;
  • семейному раку не свойственны типичные признаки наследственного рака, его отличает накопление спорадических случаев в семье, отсутствие какого-либо порядка наследования и возраста возникновения;
  • риск семейного рака возрастает с количеством заболевших в семье лиц, близостью их родственной связи и возрастом в момент заболевания — чем моложе возраст заболевшего, тем выше вероятность;
  • наличие одного родственника первой степени родства, болевшего РМЖ, увеличивает риск в 2 раза, двух — в 3 раза, трех и более — в 4 раза.
• Рентгенологическая плотность ткани молочных желез: при высокой плотности ткани — более 75% риск повышен в 4–6 раз.
• Генетические факторы.
  • До 10% злокачественных новообразований молочной железы связано с герминальными мутациями.
  • Гены предрасположенности к РМЖ в соответствии с их распространенностью и уровнем риска делят на три класса: высокопенетрантные (с самой высокой вероятностью развития рака), умеренно пенетрантные и низкопенетрантные.
  • Открытие в середине 1990-х годов генов предрасположен­ности к РМЖ (1994 г. — BRCA1, 1996 г. — BRCA2) создало основу современной медико-генетической экспертизы данного заболевания.
  • Мутации данных генов не сцеплены с полом, поэтому могут передаваться от обоих родителей. Потомство имеет 50% риск наследования мутаций.
  • Оба гена относятся к классическим генам-супрессорам, фун­кция которых заключается в поддержании стабильности генома за счет процессов репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
  • Носителями мутаций в одном из генов BRCA становятся 0,25% женщин и мужчин (1 человек из 400).
  • У ашкеназов носительство встречается в 10 раз чаще (у 1 из 40 человек — 2,5%).
  • Из 100 женщин-носительниц мутации:
    • до 40 лет РМЖ ра­зовьет­ся у 20;
    • до 60 лет — у 55 женщин;
    • до 80 лет — в 82 случаях.
  • Вероятность носительства определяется анамнестическими данными:
    • РМЖ или рак яичников у родственниц моложе 40 лет;
    • двусторонний РМЖ или мультицентричный рост опухоли у кровных родственниц;
    • несколько случаев РМЖ в семье;
    • РМЖ у родственников-мужчин;
    • случаи других раков в семье (матки, толстой кишки);
    • этническая принадлежность к ашкенази.
  • Достоверно установлено, что возрасте до 30 лет более 1/3 случаев РМЖ генетически обусловлены.
  • Мутации генов BRCA1 или BRCA2 — самый мощный фактор риска, при котором наблюдается повышение индивидуального риска более чем в 90 раз.
  • Риск РМЖ у носителей мутаций в 10–30 раз превышает общепопуляционный, составляя 41–90% в течение жизни, риск развития рака яичников составляет 8–62% (в зависимости от исследуемой популяции).
  • У заболевших РМЖ значительно повышен риск рака противоположной молочной железы — 83% для носительниц мутации BRCA1 и 62% для носительниц мутации BRCA2 в возрасте до 70 лет.
  • Максимальная заболеваемость приходится на возраст от 30 до 50 лет.
  • Наличие у заболевших в возрасте до 50 лет родственника, болевшего РМЖ до 50 лет, увеличивает вероятность данных мутаций на 25%. Риск мутаций повышается при раке яичников у кого-либо из родственников первой степени родства, двустороннем раке или сочетании РМЖ и рака яичников.
  • BRCA1 локализован в хромосоме 17g 21. Мутации данного гена увеличивают риск развития повторного РМЖ и по сравнению со спорадической формой заболевания отличаются низкой степенью дифференцировки, высоким митотическим индексом, чаще ассоциированы с отрицательным рецепторным статусом (ER-, HER2-), высокой экспрессией циклина Е и р53;
  • BRCA2 локализован в хромосоме 13g 12–13. Мутации данного гена увеличивают риск возникновения РМЖ на 60–85%, рака матки (в 4 раза), мужского РМЖ (в 15 раз), рака простаты в более молодом возрасте (в 4 раза), рака поджелудочной железы (в 3 раза), рака желудка (в 2 раза), меланомы.
  • BRCA1-ассоциированный РМЖ имеет характерные особенно­-
    сти в отличие от BRCA2-ассоциированного и спорадического РМЖ:
    • возникает в более молодом возрасте и имеет более агрессивные характеристики — высокую степень злокачественности, высокий пролиферативный индекс и тройной негативный фенотип (РЭ-/РП¹-/НЕR2-);
    • мутации гена BRCA1 встречаются в 9–48% случаях базальноподобного рака, при этом результаты лечения различны;
    • у 20% носителей мутаций BRCA1 встречается медуллярный рак. BRCA2-ассоциированный рак чаще РЭ+ и имеет лучший прогноз.
  • У носителей данных мутаций повышен риск развития других опухолей: при мутации BRCA2 — рака поджелудочной железы, рака простаты и РМЖ у мужчин, при BRCA1 — меланомы:
    • у носителей мутации BRCA2 риск рака простаты повышен от 2 до 6 раз, характерно развитие агрессивных опухолей (показатель Глисона >8) с плохим прогнозом;
    • риск РМЖ у мужчин повышен почти в 100 раз (у 1 из 10) и достигает 7–8% (по сравнению с общепопуляционным — всего 1%, 0–1 из 1000).
  • Мутации в недавно открытых генах CHECK 2, NBS1 также отвечают за предрасположенность к РМЖ. Повышение индивидуального риска в 2–10 раз.
  • Герминальные мутации в генах PTEN, ТP53, АТМ повышают индивидуальный риск менее чем в 2 раза.
  • Высокопенетрантный синдром Ли–Фраумени обусловлен герминальной мутацией гена TP53, повышает риск РМЖ в 8–10 раз, особенно у женщин до 45 лет, и связан с развитием широкого спектра неоплазий в молодом возрасте: мягкотканых сарком, остеосарком, острой лейкемии, рака толстой кишки, адренокортикального рака и опухолей мозга;
    • у носителей мутаций TP53 отмечена высокая частота HER2-по-
      зитивного РМЖ — в 67–83% случаев.
  • Синдром Коудена вызывается герминальной мутацией в гене PTEN, характеризуется развитием множественных гамартом и/или опухолей различных органов и тканей — кожи, слизистых оболочек, щитовидной железы, эндометрия и мозга:
    • у женщин-носительниц мутаций PTEN с синдромом Коу­дена повышен риск развития железисто-кистозной мастопатии и высокий пожизненный риск развития РМЖ (77–85%).