Марианна Кочивас, Идороеньи АманамМ. Кочивас, И. Аманам
Отделение медицинской онкологии и экспериментальной терапии, Национальный медицинский центр «Город надежды», Дуарте, Калифорния, США. Е-mail: mkoczywas@coh.org
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_8
Аннотация. МРЛ — агрессивное заболевание с плохим прогнозом в целом. В прошлом без особого успеха применяли большое количество терапевтических средств. Отличительными препаратами терапии являются цисплатин (или карбоплатин) и этопозид. Мишенью большого количества современных терапевтических средств является иммунная система, и на основании недавно полученных результатов ниволумаб и атезолизумаб получили одобрение для применения при определенных клинических показаниях. Таргетирование с помощью конъюгатов антител и биспецифических антител приносит свои плоды. Кроме того, в настоящее время в клинической практике изучается таргетирование нисходящих сигнальных путей с помощью ингибиторов транскрипции, таких как ингибиторы EZH2, ингибиторы киназы Aurora, митохондриальные ингибиторы BCL-2, DLL3/DLL4 и ингибиторы сигнального пути стволовых клеток. С новыми методами лечения и иммунотерапией есть надежда, что удручающая ОВ при МРЛ станет значительно выше.
Ключевые слова. Мелкоклеточный рак легкого • Цисплатин • Кризотиниб • Иммунотерапия • Антиангиогенез
Введение
МРЛ — это низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль, которая в значительной степени связана с курением. Гистологически МРЛ представляет собой маленькие круглые, овальные и веретенообразные клетки со скудной цитоплазмой, нечеткими границами, мелкозернистым ядерным хроматином, четкими границами ядра и высокой скоростью митоза, с отсутствием незаметных ядрышек. Это агрессивное злокачественное новообразование, имеющее различные клинические, патологические и молекулярные особенности НМРЛ. Обычно заболевание обнаруживают уже на распространенной стадии, и прогноз при нем плохой [1]. В Соединенных Штатах МРЛ составляет примерно 13% всех диагностированных онкологических заболеваний легкого.
Ежегодно диагностируется около 35 000 новых случаев. По сравнению с 20–25%, наблюдавшимися 20 лет назад, заболеваемость МРЛ значительно снизилась, и произошло это в основном в результате сокращения курения. На протяжении более трех десятилетий основным методом лечения служила комбинированная химиотерапия, а золотым стандартом была комбинация платины и этопозида. Однако у большинства пациентов терапия первой линии дает кратковременную пользу с плохим клиническим прогнозом [2, 3]. В последнее время при МРЛ начинают применять иммунотерапию. Вариантов лечения второй линии существует ограниченное количество, при этом единственным химиотерапевтическим агентом, одобренным для применения в такой клинической ситуации, является топотекан [4, 5]. Таким образом, есть неотложная потребность в новых терапевтических методах. МРЛ почти всегда вызван курением и имеет высокую частоту генетических изменений, включая изменения генов-супрессоров опухолей, увеличение числа копий и другие соматические мутации в факторах транскрипции, ферментах, участвующих в модификации хроматина, и изменения РТК и компонентов их нисходящего сигнального пути [6, 7]. Одним из отличительных признаков МРЛ является высокая частота мутаций в TP53 и RB1. Если принять во внимание отсутствие терапевтических вариантов, исследования, которые направлены на лучшее понимание генетических изменений, могут привести к разработке новых эффективных методов лечения [8, 9].
Иммунотерапия
У пациентов с диагнозом МРЛ часто наблюдаются аутоиммунные паранеопластические синдромы. Это говорит о том, что заболевание может стимулировать выработку Т-клеточных ответов, что в некоторых случаях приводит к повышению выживаемости [10, 11]. Недавний анализ генома опухоли МРЛ показал большое количество приобретенных мутаций, которые привели к появлению многих неоантигенов, что является хорошим предиктором для иммунотерапии [6, 9, 12]. Можно было бы ожидать, что недавно разработанные антагонистические антитела, чьей мишенью являются ингибирующие белки иммунных контрольных точек — цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд PD-L1, — будут эффективны при МРЛ и предоставят пациентам новые терапевтические возможности [13]. Эти агенты проявляли эффективность в отношении многих типов опухолей [14–18]. Ипилимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, связывается с экспрессирующимся на Т-клетках CTLA-4 и блокирует взаимодействие этого рецептора с его лигандами CD80 и CD86 на антигенпрезентирующих клетках, способствуя активации Т-клеток и противоопухолевому иммунному ответу [19]. Reck et al. изучили активность ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином по сравнению с паклитакселом и карбоплатином у нелеченых пациентов с МРЛ с отдаленными метастазами [20]. В этом исследовании фазы II 130 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 для приема паклитаксела (175 мг/м2)/карбоплатина AUC 6) либо с плацебо (контроль), либо с ипилимумабом в дозе 10 мг/кг по двум альтернативным схемам одновременно: одновременный прием ипилимумаба (ипилимумаб плюс паклитаксел/карбоплатин, затем плацебо плюс паклитаксел/карбоплатин) и поэтапный прием ипилимумаба (плацебо плюс паклитаксел/карбоплатин, затем ипилимумаб плюс паклитаксел/карбоплатин). Терапию проводили каждые 3 нед в течение максимум 18 нед (индукция) с последующим поддерживающим лечением ипилимумабом или плацебо каждые 12 нед. Пациенты не были стратифицированы по экспрессии опухоли PD-L1, и для оценки ответа на терапию использовали критерий оценки ответа на иммунотерапию (irRC). Поэтапный режим приема ипилимумаба, но не одновременный режим улучшил irPFS по сравнению с контролем (ОР = 0,64, P = 0,03). Однако значительного улучшения ВБП (ОР = 0,93; P = 0,37) или ОВ (ОР = 0,75; P = 0,13) не наблюдалось. В аналогичных условиях в клиническом исследовании фазы III 1132 пациента были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения химиотерапии этопозидом и платиной (цисплатин или карбоплатин) в комбинации с 10 мг/кг ипилимумаба или плацебо каждые 3 нед, в общей сложности 4 дозы каждая по поэтапному индукционному графику (химиотерапия в циклах 1–4; ипилимумаб или плацебо, начиная с цикла 3 по 6), а затем поддерживающая терапия ипилимумабом или плацебо каждые 12 нед [21]. Медиана ОВ составила 11,0 мес для химиотерапии в комбинации с ипилимумабом по сравнению с 10,9 мес химиотерапии в комбинации плацебо (ОР = 0,94, P = 0,3775). Медиана ВБП составила в экспериментальной группе 4,6 мес по сравнению с 4,4 мес. Ипилимумаб был связан с более высокой частотой и серьезностью некоторых токсических эффектов, включая диарею, сыпь и колит, а также с более высокой частотой прекращения участия в исследовании, связанного с терапией (18% по сравнению с 2% при химиотерапии в комбинации с плацебо). При приеме химиотерапии в комбинации с ипилимумабом произошло 5 смертей, связанных с лечением, а при приеме химиотерапии и плацебо — 2 смерти. Доклинические данные исследований злокачественной меланомы показывают, что комбинация CTLA-4 и PD-1 проявляет синергизм в отношении усиления активации опухолеспецифичных Т-клеток и противоопухолевой активности посредством комплементарного механизма [22]. В 2016 г. появились данные CheckMate 032, многоцентрового открытого исследования фазы I/II, в котором применяли только ниволумаб и ниволумаб в комбинации с ипилимумабом у пациентов с рецидивным МРЛ с отдаленными метастазами [13]. В исследование были включены 216 пациентов: 98 принимали ниволумаб 3 мг/кг, 3 — ниволумаб 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг, 61 принимали ниволумаб 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/кг, а 54 — ниволумаб 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг. ЧОО составила 10% в группе ниволумаба и 19–33% в группах комбинированной терапии. Однолетняя выживаемость составила 33% и 35–43% соответственно. Токсичность была аналогична предыдущим исследованиям, но выше, как и ожидалось, в комбинированных группах. На основании этих результатов комбинированный режим был включен в рекомендации NCCN. Впоследствии, 16 августа 2018 г., FDA в ускоренном порядке одобрило ниволумаб как средство для лечения пациентов с МРЛ, у которых заболевание прогрессировало после терапии на основе платины и по меньшей мере еще одной линии терапии [23]. Результаты фазы IB KEYNOTE, посвященной оценке безопасности и эффективности монотерапии пембролизумабом, были опубликованы в 2016 г. [24]. Среди 24 пациентов с предварительно подвергавшимся лечению МРЛ с экспрессией PD-L1 у одного пациента наблюдался полный ответ, а у 7 пациентов — ЧО с ЧОО 33%. Безопасность пембролизумаба соответствовала известному профилю безопасности. Роль ингибиторов точек иммунного контроля исследовали в качестве поддерживающей терапии. Gadgeel et al. в исследовании фазы II изучали пембролизумаб у пациентов с МРЛ с отдаленными метастазами, у которых после индукционной химиотерапии (4–6 циклов платины и этопозида) наблюдался ответ или СЗ [25]. Поддерживающая терапия пембролизумабом, по-видимому, не улучшала медианное значение ВБП по сравнению с ранее полученными данными. Тем не менее частота однолетней ВПБ, равная 1%, и частота ОВ, равная 37%, дают возможность предположить, что часть пациентов действительно получила пользу от пембролизумаба. Исследование атезолизумаба фазы Ia, в котором участвовали пациенты с МРЛ с отдаленными метастазами, дало информацию о клинической активности, безопасности и прогностических биомаркерах. На основе этих данных приняли решение о проведении исследования IMpower133, в котором оценивалась эффективность и безопасность добавления атезолизумаба или плацебо к терапии первой линии с использованием карбоплатина и этопозида в ходе четырех циклов (индукционный режим) с последующим поддерживающим режимом с атезолизумабом либо плацебо (в соответствии с предыдущим случайным распределением) [26]. При среднем сроке наблюдения 13,9 мес средняя ОВ составила 12,3 мес в группе атезолизумаба и 10,3 мес в группе плацебо (ОР = 0,70, P = 0,007). Медианная ВБП составила 5,2 мес и 4,3 мес соответственно (ОР = 0,77, P = 0,02). Профиль безопасности атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом соответствовал ранее опубликованному профилю безопасности отдельных средств, поэтому препарат получил одобрение FDA. В отличие от предыдущего отчета, анализ исследовательской подгруппы не подтвердил предположения, что мутационная нагрузка опухоли (TMB) в крови при пороговых значениях 10 или 16 мутаций на мегабазу служила предиктором атезолизумаба в этой популяции. Однако данные этого исследования говорят о том, что у пациентов с впервые диагностированным МРЛ с IV стадией сочетание ингибитора точек иммунного контроля с цитотоксической терапией в индукционном режиме с последующей поддерживающей терапией ингибитором точек иммунного контроля может быть лучшим подходом, чем только химиотерапия с последующим поддерживающим ингибитором точек иммунного контроля [25, 26].