Николя А. Виллануева, Николас П. Густини, Людмила А. БаженоваН.А. Виллануева, Н.П. Густини, Л.А. Баженова
Раковый центр в Сан-Диего, Калифорния, США. Е-mail: Lbazhenova@ucsd.edu
© Springer Nature Switzerland AG 2019 Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_2
Аннотация. Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой трансмембранную РТК, которая входит в суперсемейство инсулиновых рецепторов. Химерные гены с ALK приводят к конститутивной активации передачи сигналов, которые чувствительны к ингибированию ингибиторами ALK тирозинкиназы (ИТК). В этой главе описано лечение пациентов с раком легкого, у которых есть химеризация ALK. Обсуждается молекулярная основа химерных ALK, в том числе различные варианты химерного гена и его гены-партнеры, тестирование ALK, воздействие ИТК на ALK и лечение пациентов с резистентностью. Терапия, направленная на драйверную мутацию ALK, стала примером быстрой разработки лекарственного средства. Первый ингибитор ALK был одобрен в 2011 г., всего через 4 года после того, как Soda et al. впервые опубликовали данные об открытии ALK. В последующие годы были разработаны ингибиторы ALK II и III поколений, которые способны преодолевать связанную с ALK устойчивость и отличаются лучшим проникновением в ЦНС.
Ключевые слова. Киназа анапластической лимфомы • Суперсемейство инсулиновых рецепторов • Рак легкого • Белок, подобный ассоциированному с микротрубочками белку иглокожих типа 4 • Химерный ген EML4-ALK
Киназа анапластической лимфомы
Гибридный ген ALK при НМРЛ был впервые описан Soda et al. в 2007 г. С помощью опосредованной ретровирусом системы экспрессии комплементарной ДНК они обнаружили, что небольшая инверсия в хромосоме 2р приводит к образованию продукта, состоящего из участков гена белка, подобного ассоциированному с микротрубочками белку иглокожих типа (EML4), и гена ALK. Такая химерная киназа проявила трансформирующие свойства в мышиной модели фибробластов 3T3 и была чувствительна к ингибитору ALK, WHI-P154 [1].
Структура гена ALK и гибридных генов
Ген ALK человека находится в хромосомном регионе 2p23.2–p23.1. Будучи одним из членов семейства РТК, ALK содержит внеклеточный домен (ECD), трансмембранный домен и внутриклеточный домен (ICD) [2]. У мышей ALK экспрессируется в нервной системе [3, 4]. Следовательно, постулируется, что биологические функции ALK млекопитающих связаны с развитием и функционированием нервной системы. Точный механизм активации ALK дикого типа не известен, хотя наиболее вероятным считается канонический механизм активации РТК посредством связывания лиганда.
Онкогенный гибридный ген EML4-ALK является результатом хромосомной транслокации внутри короткого плеча хромосомы 2, где гены EML4 и ALK расположены на расстоянии 12 мегабаз в противоположной ориентации. Другие описанные гены-партнеры включают KIF5B и KLC1-ALK [5, 6]. Гены-партнеры ALK, могут вызывать димеризацию (или олигомеризацию) гибридного белка ALK независимо от связывания с лигандом, что ведет к онкогенной активации ALK.
Точки разрыва для транслокаций генов ALK обычно расположены в экзонах 19–20 или экзонах 20–21. Химерные белки ALK обычно содержат полный киназный домен ALK, который в результате слияния находится под контролем промотора другого гена. Точка разрыва в гене-партнере бывает различной, что дает несколько вариантов химерного гена ALK [7]. Точка разрыва ALK всегда находится перед 5'-концом экзона 20 в начале киназного домена. Наиболее часто встречающийся вариант — вариант 1, который находят у трети пациентов с НМРЛ с химерным ALK. В целом более 90% случаев рака легкого, связанных с EML4-ALK, приходятся на три основных варианта (v1: E13; A20, v2: E20; A20 и v3: E6; A20). Значимость различных вариантов неясна. Доклинические данные указывают на различную чувствительность вариантов ALK к ингибиторам ALK, что может объясняться различиями в стабильности белка в клетках, экспрессирующих EML4-ALKх [8, 9].
В одноцентровом исследовании ретроспективный анализ 35 пациентов, принимавших кризотиниб, показал, что ВБП у пациентов с вариантом 1 была более длительной, чем у пациентов с другими вариантами (11 мес по сравнению с 4,2 мес соответственно; P <0,05). Частота ответов была схожей (74 и 63% соответственно; P <0,0318) [10]. В другом ретроспективном исследовании, куда вошли 92 пациента, разница в ВБП между вариантом 1 и другими вариантами не подтвердилась (12,3 мес по сравнению с 15,8 мес соответственно, P = 0,482). Тем не менее вариант 2 показал улучшение по показателю ВБП по сравнению с другими вариантами (34,53 мес по сравнению с 12,30 мес соответственно, P = 0,021) [11]. В третьем ретроспективном исследовании, куда вошел 51 пациент, пациентов разделили на группы с вариантом 3 и с другими вариантами. Исследование показало, что показатель 2-летней ВБП был лучше у пациентов с другими вариантами (76% против 26,4% соответственно, P = 0,034) [12]. Это подтверждают данные Лина (Lin), который показал, что у пациентов с вариантом 3 ALK более вероятно развитие резистентных мутаций, особенно G1202R (57% по сравнению с 30%; P = 0,023 для всех резистентных мутаций и 32% по сравнению с 0%; P = 0,001 для G1202R) [13]. Основным недостатком всех этих исследований является их ретроспективный характер, с чем, возможно, и связаны противоречивые результаты. В этом свете решающими стали результаты исследования ALEX. Исследование ALEX — рандомизированное исследование, в котором алектиниб сравнивали с кризотинибом у ALK-положительных пациентов с НМРЛ, ранее не получавших лечение [14]. У пациентов, получавших кризотиниб или алектиниб с использованием плазмы или ткани, значимых различий ВБП при разных типах вариантов не было [15].
Частота гибридизации ALK при немелкоклеточном
раке легкого
Химерный онкоген ALK встречается примерно у 3–13% пациентов с НМРЛ [1, 16–18]. В объединенной базе данных по мутациям при раке легкого частота изменения ALK составила 8% [19]. Гибридизация ALK обычно встречается у некурящих и, как правило, исключает наличие других драйверных мутаций [20]. Химерный ALK описан при других видах рака, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, рак почек, пищевода и яичников, анапластическая карцинома щитовидной железы, диффузная B-крупноклеточная лимфома с низкой частотой [21].