Зоравар С. Нур, Джонатан У. ГолдманЗ.С. Нур, Дж.В. Голдман Школа медицины Дэвида Геффена, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния, США. Е-mail: JWGoldman@mednet.ucla.edu © Springer Nature Switzerland AG 2019 Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007 /978-3-030-17832-1_1
Аннотация.
Благодаря идентификации мутаций чувствительности в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR
) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и разработке направленных на эти мутации ИТК EGFR результаты лечения в этой группе пациентов значительно улучшились. У пациентов с НМРЛ, имеющих мутацию в гене EGFR
, применение ИТК EGFR связано с более высокой эффективностью и лучшим качеством жизни по сравнению с химиотерапией. ИТК EGFR последнего поколения, осимертиниб, показал высокую эффективность при лечении приобретенной резистентности, вследствие мутации T790M, а также при лечении метастазов в центральной нервной системы (ЦНС). Его применение в качестве терапии первой линии привело к самой длительной на сегодняшний день медиане выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) у пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR
. Приобретенная лекарственная устойчивость к осимертинибу обусловлена несколькими механизмами, и в настоящее время эту проблему изучают в многочисленных клинических исследованиях. В будущем целью исследований также должно стать изучение инсерций 20 экзона гена EGFR
, которые исторически всегда были резистентны, и разрабатываемые в настоящее время препараты демонстрируют свою перпективность в их отношении. Ключевые слова. Мутация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) • Ингибитор тирозинкиназы (ИТК) • Инсерции 20 экзона T790M • Устойчивость к осимертинибу
История вопроса
Соматические активирующие мутации в EGFR — самое распространенное молекулярное изменение при НМРЛ, представляющее собой терапевтическую цель [1]. Мутации в гене EGFR чаще всего находят при аденокарциноме, у никогда не куривших пациентов и у лиц восточноазиатского происхождения [2, 3]. В Соединенных Штатах и Европе мутацию EGFR обнаруживают у 10–17% пациентов с НМРЛ, а в Восточной Азии ее частота составляет 35–38% [4–8]. С учетом того что для этой группы пациентов доступны высокоэффективные варианты терапии, выявление этих мутаций имеет крайне важное клиническое значение.
После того как в 1962 г. Стивен Коэн открыл эпидермальный фактор роста (EGF), а в 1975 г. на клеточной мембране нашли его рецептор (известный в настоящее время как EGFR), интенсивное изучение рецептора и его семейства привело к революционным прорывам в понимании ростового фактора и биологии рака [9–11]. EGFR была одной из первых рецепторных тирозинкиназ (РТК), для которой в качестве механизма действия РТК была предложена лиганд-зависимая димеризация [12]. Это был также первый рецептор клеточной поверхности, который был предложен в качестве мишени для лечения рака [13], и первый рецептор, для которого создали моноклональное антитело для ингибирования опухолевого роста [14, 15].
EGFR (HER1, ErbB1) — РТК, которая экспрессируется на поверхности клеток мезодермального и эктодермального происхождения и участвует в процессах роста, пролиферации и дифференцировки клеток во множестве органов [16, 17]. EGFR принадлежит к семейству РТК ErbB, в которое входят также HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). EGFR связывает по меньшей мере 7 высоковариабельных лигандов фактора роста [18]. После стимуляции EGFR подвергается комбинаторной гомо- или гетеродимеризации с одним из белков семейства HER, таким образом активируя большой сигнальный путь [16, 19, 20]. У трансмембранного белка EGFR есть большой внеклеточный компонент (с 4 доменами, ~620 аминокислот), который служит преимущественно как лиганд-связывающий сайт и который прикреплен к внутриклеточному тирозинкиназному домену (TKD) с помощью короткого спиралевидного трансмембранного домена (рис. 1) [18].
Считается, что EGFR принимает участие в патогенезе рака легкого и гиперэкспрессирован в большинстве НМРЛ [21, 22]. Однако клиническая важность экспрессии EGFR в общей популяции НМРЛ остается неясной. Высказывались предположения, что экспрессия EGFR может служить прогностическим биомаркером [21], но после того как в гене EGFR идентифицировали драйверные мутации, на которые можно воздействовать, на смену этой идее пришел мутационный анализ.
Ген EGFR расположен в хромосомной области 7p11.2 [23].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Схематическое изображение рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и его положения на клеточной мембране. Внеклеточный компонент состоит из четырех больших доменов, которые содержат участки связывания лиганда с рецептором для факторов роста, включая эпидермальный фактор роста (EGF). Внутриклеточный компонент состоит из тирозинкиназного домена, за которым следует регуляторный домен. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR и АТФ конкурируют за связывание с фосфат-связывающей (P) петлей. Экзон 20 отличают две ключевые особенности: спираль α-С и следующая за ней дистальная петля А. АТФ — аденозинтрифосфат ПД — прогрессирование заболевания
Патогенез НМРЛ с мутантным EGFR связан с активирующими мутациями, локализоваными в АТФ-связывающем «кармане» TKD и приводящими к усилению функциональной активности белка, что приводит к постоянной лиганд-независимой активации рецептора EGFR. Это, в свою очередь, активизирует антиапоптозные сигнальные пути и сигнальные пути, направленные на выживание клетки, такие как фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K)/протеинкиназу B (AKT) и регулирумую внеклеточными сигналами киназу (ERK)/митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) [24]. Приблизительно 85–90% активирующих мутаций представляют собой либо делеции экзона 19 без сдвига рамки считывания, затрагивающие аминокислоты 747–750 (40–45%), либо точечную мутацию L858R в экзоне 21 [7, 8, 24, 25]. Эти мутации связаны с гиперчувствительностью к низкомолекулярным ИТК и поэтому называются «сенсибилизирующими» мутациями EGFR, причем делеция экзона 19 стабильно ассоциируется с лучшими показателями выживаемости при терапии [26–30]. Остальные 10–15% мутаций происходят в экзонах 18, 20 и 21. Обнаружили, что многие из этих мутаций, хотя и не все, чувствительны к таргетной терапии.