Н.А. Царева
Давно доказано, что ключевым механизмом развития стойкой ЛГ является механизм снижения синтеза эндогенного NO [1], в результате чего тормозится выработка цГМФ [2]. Также хорошо известно, что цГМФ под воздействием растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) вызывает в эндотелии гладкомышечных сосудов надежную вазо-дилатацию [3]. Таким образом, рГЦ играет важнейшую роль в нормальной регуляции тонуса легочных артерий [4] (см. рис. 19.1).
В этой связи особый интерес вызывают работы, посвященные инновационному механизму стимуляции растворимой гуанилатциклазы [5, 6], который осуществляется за счет препарата риоцигуат. Уникальность данного лекарственного средства состоит в том, что он не только повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя тем самым соединение NO-рГЦ, но и напрямую стимулирует рГЦ за счет другого центра связывания, независимо от NO. Таким образом, риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ, тем самым вызывая релаксацию гладкомышечных сосудов МКК [7-9].
В настоящее время интерес специалистов в области ЛГ прикован к исследованиям, посвященным изучению влияния риоцигуата на различные формы этого
заболевания [10-13]. Несомненно, в первую очередь, заслуживает внимания исследование PATENT-1 (Pulmonary Arterial hyperTENsion sGC-stimulator Trial). Это международное многоцентровое пла-цебо-контролируемое исследование III фазы, в котором принимали участие 443 пациента: 20% мужчин и 80% женщин в возрасте от 18 до 80 лет [14].
По исходному уровню клинического статуса пациенты распределились следующим образом: I ФК - менее 2% пациентов, II ФК - 43% пациентов, III ФК - 55% пациентов, IV ФК - менее 1% пациентов в группе риоцигуата; I ФК - 3% пациентов, II ФК - 48% пациентов, III ФК - 46% пациентов, IV ФК - 2% пациентов в группе плацебо. Средняя дистанция в 6-МНТ исходно составила 363 м. Интересно, что в исследование были включены как наивные пациенты (ранее не получавшие ЛАГ-специфическую терапию) - 50%, так и больные, находящиеся на лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов - 44% или аналогами простациклина - 6%. Все пациенты принадлежали к 1-й группе ЛГ (классификация ЛГ, Nice 2013): 61% пациентов - ИЛАГ; 25% - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани; 8% - ЛАГ на фоне врожденных пороков сердца; 3% - порто-легочная гипертензия; 2% - наследственная ЛАГ; 1% - ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина. Участники исследования были рандомизированы в две группы: 126 пациентов составили группу плацебо и 317 пациентов получали риоцигуат. Группа риоцигуата была, в свою очередь, распределена на две подгруппы: в одной из них доза препарата титровалась в течение 8 нед с увеличением каждые две недели на 0,5 мг, начиная с 1,0 мг до 2,5 мг; в другой подгруппе максимальная доза составляла 1,5 мг. Препарат принимали 3 раза в сутки (рис. 21.1).