Глава 6. ГЕСТАГЕНЫ

Поставить закладку

Прогестины, или гестагены, - общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном желтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода.

6.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОГЕСТИНОВ

Физиологическая функция прогестинов у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности (гестации) - откуда и название.

Прогестины способствуют образованию нормального секреторного эндометрия у женщин. Вызывают переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствуют ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестины стимулируют развитие концевых элементов молочной железы, дифференцировку долек и протоков и способствуют завершению созревания молочных желез у девочек. Одновременно прогестины понижают экспрессию эстрогенных рецепторов в ткани молочной железы и профилактируют развитие гиперплазии молочных желез, мастопатии и кистозно-фиброзных поражений молочной железы при воздействии эстрогенов.

Прогестины понижают возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб несколькими разными механизмами. Они повышают активность специфических ферментов, расщепляющих окситоцин и вазопрессин, - окситоциназы и вазопрессиназы. Кроме того, прогестины понижают чувствительность мускулатуры матки к эстрогенам, окситоцину и вазопрессину, снижая экспрессию соответствующих рецепторов в миометрии. Также прогестины понижают содержание простагландинов в миометрии, уменьшая их синтез и повышая активность ферментов, ответственных за их распад. Прогестины понижают чувствительность миометрия к сократительному действию серотонина, гистамина и одновременно увеличивают экс-

Поставить закладку

прессию β-адренорецепторов в миометрии, обладающих «тормозным», маточно-расслабляющим эффектом.

Прогестины обладают антиандрогенной активностью за счет снижения активности 5α-редуктазы и уменьшения образования активного метаболита тестостерона, 5α-дигидротестостерона, а также за счет повышения в крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Они также понижают экспрессию андрогенных рецепторов в тканях и, следовательно, чувствительность тканей к андрогенам.

Также прогестины способствует увеличению диуреза за счет анти-альдостеронового действия, уменьшают канальцевую реабсорбцию катионов натрия, анионов хлора и воды (табл. 6.1) [1, 2].

Таблица 6.1. Классификация гестагенов и лекарственные препараты, в составе которых они разрешены к медицинскому применению на территории РФ

МНН ЛС (монокомпонентные и комбинированные)
Полусинтетические гестагены
Прогестерон			Прогестерон (Прогестерон^♠)
Прогестерон (микронизированный)			Крайнон 30, прогестерон (Прожестожель^♠), прогестерон (Утрожестан^♠)
Дидрогестерон			Дидрогестерон (Дюфастон^♠), дидрогестерон + эстрадиол (Фемостон^♠)
Синтетические гестагены
Производные 17-гидро-ксипрогестерона	Мегестрол ацетат		Мегестрол (Мегейс^♠) (противоопухолевое средство)
	Медроксипрогестерона ацетат		Медроксипрогестерон (Депо-Провера^♠), дивисек^ρ, медроксипрогестерон + эстрадиол (Индивина^♠)
	Ципротерона ацетат		Ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^♠), ципротерон + эстрадиол (Климен^♠)
	Медрогестон^ρ
Производные 19-нортестостерона	Производные эстрана	Норэтистерон	Клиогест^♠, норэтистерон (Норколут^♠), норэтистерон + эстрадиол (Паузогест^♠), Трисеквенс^♠
		Этинодиола диацетат	Бисекурин^ρ
		Линэстренол	Линэстренол (Оргаметрил^♠), линэстренол (Экслютон^♠)
		Норэтинодрел^ρ	-

Окончание табл. 6.1

МНН			ЛС (монокомпонентные и комбинированные)
		Норгестрел	Оврет^ρ, норгестрел + эстрадиол (Цикло Прогинова^♠)
Производные 19-нортестостерона		Левоноргестрел	Левоноргестрел + эстрадиол (Климонорм^♠), левоноргестрел + этинилэстрадиол (Микрогинон^♠), левоноргестрел (Мирена^♠), эстриол (Овестин^♠), левоноргестрел (Постинор^♠), левоноргестрел + этинилэстрадиол (Ригевидон^♠), этинилэстрадиол + левоноргестрел (Три-регол^♠), левоноргестрел + этинилэстрадиол (Тризистон^♠^¤), левоноргестрел + этинилэстрадиол (Триквилар^♠)
	Производные гонана	Дезогестрел	Дезогестрел + этинилэстрадиол (Марвелон^♠), дезогестрел + этинилэстрадиол (Мерсилон^♠), дезогестрел + этинилэстрадиол (Новинет^♠), этинилэстрадиол + дезогестрел (Регулон^♠), левоноргестрел (Эскапел^♠)
		Гестоден	Гестоден + этинилэстрадиол (Линдинет 20^♠), гестоден + этинилэстрадиол (Логест^♠), дезогестрел (Чарозетта^♠)
		Норгестимат	Силест
Гибридные гестагены
Диеногест			Диеногест + этинилэстрадиол (Жанин^♠)
Дроспиренон			Дроспиренон + эстрадиол (Анжелик^♠), этинилэстрадиол + дроспиренон (Ярина^♠)
Номегэстрол			Номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠)
Промегестон^ρ			-
Производные спиронолактона
Дроспиренон			Дроспиренон, Медиана, дроспиренон + эстрадиол (Анжелик^♠), дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес^♠)

6.2. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ПРОГЕСТЕРОНА

В рамках менструального цикла прогестерон секретируется желтым телом и способствует переходу пролиферативного эндометрия в секреторный, который характеризуется подавлением пролиферации эндометрия, вызванной действием эстрогенов. Под действием прогестерона железы эндометрия и кровеносные сосуды становятся более извилистыми. В вакуолях железистых клеток накапливается гликоген,

в результате чего в полость эндометрия секретируются гликопротеины и белки. Строма становится отечной, и прогестерон способствует трансформации стромальных клеток в децидуальные клетки, что сопровождается инфильтрацией естественными киллерными (NK) клетками, Т-клетками и макрофагами. В период «окна имплантации» формирование пиноподий сопровождается повышением уровней прогестерона. Пиноподии могут извлекать жидкость из матки, что способствует более тесному контакту между бластоцистой и эндометрием. Прогестерон повышает синтез остеопонтина (лиганд секреции интегрина a_vp₃), молекула которого является связующим звеном между эмбрионом и эндометрием. В середине лютеиновой фазы увеличивается синтез фактора, ингибирующего лейкемию (LIF, цитокин, необходимый для имплантации у мышей). Фактически применение антипрогестинов приводит к снижению экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) гена LIF. Эстрогены и прогестерон стимулируют гены HOXA-10 и -11. HOXA-10 опосредует вовлечение интегрина во взаимодействие эмбриона и эндометрия на ранних этапах, а экспрессия мРНК гена HOXA-10 необходима для формирования пиноподий у мышей.