Глава 4. Патогенез ВИЧ-инфекции/СПИДа

Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный, фазовый характер (рис. 4.1).

Рис. 4.1. Инфекционный процесс при заражении ВИЧ

1. Проникновение вируса через входные ворота и/или попадание непосредственно в кровь.

2. Связывание вириона с поверхностью клетки.

3. Слияние мембраны клетки и вириона, обеспечивающее проникновение вируса внутрь.

4. Высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса.

5. Интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки (латентная фаза).

6. Фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая трансляция белков вируса.

7. Наработка всех компонентов вируса и формирование новых (дочерних) вирионов.

8. Освобождение новых вирионов из клетки, сопровождающееся цитопатическим эффектом для клетки-мишени.

Проникнув тем или иным путем в организм человека, ВИЧ попадает в кровь, и в течение 2-4 нед длится период вирусемии. Оболочечные структуры вируса (qp 120 кд ВИЧ-1 и qp 105 кд ВИЧ-2) имеют сродство к клеточному рецептору СD4 (как «ключ-замок»), который находится на клетках-мишенях (клетках, которые поражаются ВИЧ). Такими клетками-мишенями для ВИЧ являются иммунокомпетентные клетки селезенки, лимфоузлов, печени (клетки Купфера), макрофаги, а также неиммунокомпетентные клетки: глиальные клетки центральной нервной системы, нейроны центральной и периферической нервной системы, возможно, эпителий слизистой прямой кишки, сосудистый эндотелий и др.

После периода вирусемии вирус может внедриться в клетки, имеющие на цитоплазматической мембране рецептор СD4 (см. рис. 4.1). После прикрепления qp 120 ВИЧ-1 (или qp 105 ВИЧ-2) к СБ4 происходит проникновение вируса в клетку-мишень. В клетке под воздействием клеточных ферментов разрушаются оболочка вируса и сердцевина вириона, содержащая, кроме белков, и генетический материал - 2 нити РНК, которые оказываются в цитоплазме клетки. Под воздействием фермента обратной транскриптазы (ревертазы) синтезируется одноце-почечная ДНК, комплементарная вирусной РНК, затем эта РНК расщепляется, и синтезируется вторая цепь ДНК, комплементарная первой. Двухцепочечная вирусная ДНК (провирус) проникает в ядро клетки и встраивается в хромосомную ДНК под воздействием ферментов проте-азы и интегразы. Это соответствует периоду инкубации. В стадии про-вируса, т.е. когда ВИЧ находится в клетке, но без активации вирусного генома, он может существовать довольно длительно, порой годами. Это бессимптомная стадия болезни. Когда же происходит активация про-вируса, при помощи клеточного механизма транскрипции образуются РНК-копии провируса и РНК при участии фермента обратной транс-криптазы (ревертазы). При этом мРНК на рибосомах клетки-мишени синтезируют вирусные белки. Из них и РНК-копии формируются новые частицы (работает фермент протеаза), которые покидают клетку, отпочковываясь от ее поверхности. Если ВИЧ размножается умеренно, зараженная клетка остается целой и жизнеспособной. Если же репликация вируса очень интенсивна, происходит гибель клетки. Сборка новых вирионов происходит на клеточной мембране.

Активация вирусного генома осуществляется за счет:

1) активации гена, благодаря воздействию внешних факторов (инсоляция, радиация, токсические вещества и др.);

2) активации клеточного генома под воздействием иммуномодуля-торов;

3) попадания в организм вирусов трансактиваторов, способных активировать ВИЧ, - вирус гепатита В, С, герпеса, аденовирусы и др.

Такое же воздействие могут оказывать реинфекция ВИЧ, острые и хронические инфекции, обусловленные внутриклеточными паразитами, иммуносупрессия, вызванная химиопрепаратами и различными биосубстратами, интоксикация наркотиками, алкоголем и пр. После активации провируса инфекция уже переходит в необратимую фазу.

Образование и выход новых вирусных частиц приводят к поражению новых клеток. Так, установлено, что на начальных стадиях поражается один из 100 тыс. лимфоцитов (Т4), на стадии СПИД - каждый сотый лимфоцит.

Свободный белок оболочки гликопротеин 120, который не проникает в инфицированную клетку, может соединяться с рецептором СD4 неин-фицированных Т-лимфоцитов-хелперов, при этом как инфицированные, так и неинфицированные лимфоциты распознаются иммунной системой как чужеродные и разрушаются клетками-киллерами (убийцами). Причиной гибели СD4-клеток могут быть биологически активные вещества - цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами. Кроме того, инфицированные Т-лимфоциты-хелперы приобретают способность образовывать массивные скопления - синтиции, в результате чего резко снижается их количество. Существуют и другие механизмы уменьшения количества и снижения функции Т-лимфоцитов-хелперов.

Поражение и гибель иммунокомпетентных клеток приводят к развитию иммунодефицита, на фоне которого развиваются оппортунистические инфекции, инвазии и опухоли.