Дополнительные материалы к книге, не вошедшие в книжную версию

1. Определение, распространенность врожденных пороков развития

Врожденные пороки развития (ВПР) - морфологические дефекты, проявляющиеся нарушением формы, вида и положения частей тела (деформации) или нарушением организации клеток тканей вследствие расстройств гистогенеза (дисплазии). ВПР могут быть обусловлены генетическими дефектами или воздействием внешних тератогенных факторов.

В структуре заболеваемости новорожденных ВПР занимают второе место (после ПП ЦНС). Они чрезвычайно многообразны, нозологические формы их исчисляются тысячами. Чаще всего встречаются пороки развития костно-мышечной системы. Из аномалий развития внутренних органов наиболее частыми являются пороки сердечно-сосудистой системы и мочевой системы.

2. Врожденные пороки костно-мышечной системы

Врожденный вывих бедра (дисплазия тазобедренного сустава) обусловлен дисплазией всех анатомических структур тазобедренного сустава, однако ведущая роль в его развитии придается состоянию мягкотканного компонента. Основные признаки: ограничение отведения бедра, асимметрия ягодичных складок (при одностороннем вывихе), нарушение ротации и укорочение конечности.

Врожденная косолапость - стойкая приводяще-сгибательная контрактура стопы, связанная с врожденным недоразвитием и укорочением внутренней и задней групп связок, соответствующих мышц-сгибателей и мышечных сухожилий. Основные признаки: эквинус (подошвенное сгибание стопы в голеностопном суставе), супинация, аддукция (приведение переднего отдела стопы), увеличение свода стопы (полая стопа). Степень выраженности этих признаков варьирует.

Амелия - полное отсутствие конечностей. Различают верхнюю амелию с отсутствием одной или двух конечностей и нижнюю.

Брахидактилия (короткопалость) обусловлена недоразвитием (укорочением) фаланг или пястных костей.

Полидактилия - увеличение количества пальцев на кистях и (или) стопах. Количество пальцев может достигать 8-12 и более; самая частая форма - гексадактилия.

Синдактилия - неполная редукция межпальцевых перегородок в процессе эмбриогенеза. На стопах встречается в 4 раза чаще, чем на кистях. Как правило, не разделены II и III пальцы стоп, III и IV пальцы кистей.

Синостоз (неразделение костей) бывает фиброзным, костным, полным и частичным, одно- и двусторонним. Встречаются сращения между локтевой и лучевой костями запястья, пясти (чаще IV-V пальцы), предплюсны (чаще пяточно-таранная) и плюсны.

Артрогрипоз (от греч. arthron - сустав, gryposis - искривление) - врожденное заболевание опорно-двигательного аппарата, характеризующееся множественными контрактурами. Сущность патологического процесса сводится к развитию разнообразных контрактур и деформаций суставов, гипо- и аплазии мышц, а также дегенеративно-деструктивных изменений их. Считается, что в основе артрогрипоза лежит первичное повреждение передних рогов спинного мозга с последующей деиннервационной атрофией (нейропатическая форма) или первичная патология мышц (миопатическая форма). По клинико-морфологическим проявлениям различают суставной, мышечный, кожный, генерализованный и локальный артрогрипоз.

Фокомелия (тюленеобразные конечности) - полное или частичное отсутствие конечностей. Выделяют следующие формы: проксимальную - аплазия плечевой (бедренной) кости, дистальную - аплазия костей предплечья (голени) и полную - аплазия всех длинных костей с соответствующими суставами (плечевым или тазобедренным). При полной фокомелии кисти и стопы прикрепляются непосредственно к туловищу, напоминая ласты тюленя, и могут быть сформированы полностью или частично.

Расщелина губы и нёба. Лицевые расщелины возникают в результате нарушения срастания лицевых и нёбных отростков в эмбриогенезе. В зависимости от локализации и степени тяжести порока различают:

1) расщелину губы, которая может быть одно- или двусторонней, полной или частичной. Сопровождается деформацией носа, асимметрией крыльев носа;

2) расщелину губы и нёба, которая распространяется на верхнюю губу, альвеолярный отросток, твердое и мягкое нёбо. Может быть одно- или двусторонней и сопровождается деформацией крыльев носа, искривлением носовой перегородки, нарушением прикуса, аномалиями зубов.

Диагностика

Диагностика пороков развития костно-мышечной системы, как правило, не представляет труда.

Лечение

При пороках развития костно-мышечной системы обычно проводят хирургическое лечения с косметической целью или для коррекции нарушенных функций.

3. Врожденные пороки сердца и магистральных сосудов

Врожденные пороки сердца (ВПС) и крупных сосудов - разнообразные морфологические дефекты развития и строения сердца и магистральных сосудов, возникающие в результате нарушения процесса эмбриогенеза. Это самая частая аномалия развития внутренних органов, которая встречается приблизительно у 0,8% новорожденных.

В зависимости от состояния кровообращения малого и большого круга выделяют три группы пороков:

1. Пороки с переполнением малого круга кровообращения:

- дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП);

- дефект межпредсердной перегородки (ДМПП);

- открытый артериальный (боталлов) проток (ОАП) - сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию, обеспечивающий кровоснабжение плода, в норме закрывающийся сразу после рождения или на 1-й неделе жизни.

1. Пороки с обеднением малого круга кровообращения:

- тетрада Фалло - стеноз легочной артерии, высокий дефект межжелудочковой перегородки, декстрапозиция аорты, гипертрофия правого желудочка;

- изолированный стеноз легочной артерии;

- транспозиция магистральных артерий - отхождение аорты от правого желудочка, а легочной артерии - от левого желудочка.

1. Пороки с обеднением большого круга кровообращения:

- коарктация аорты (сужение ее просвета на ограниченном участке);

- стеноз устья аорты.

Диагностика

Диагноз ВПС устанавливается на основании данных анамнеза, физикального осмотра, рентгенограммы органов грудной клетки, электрокардиограммы, анализа газов крови. ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ! Аускультативные изменения у новорожденных с ВПС нередко выражены незначительно или отсутствуют. Поставить точный топический диагноз позволяет эхокардиография. В ряде случаев требуются проведение катетеризации сердца (для измерения внутрисердечного и внутрисосудистого давления) и ангиография.

Частота, преобладающие клинические проявления и тактика ведения пациента в период новорожденности при наиболее частых врожденных пороках сердца и магистральных сосудов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика основных ВПС

4. Врожденные пороки мочеполовой системы

Арения (агенезия почки) - отсутствие почки. Полигенно наследуемый врожденный порок развития. Чаще наблюдается у мальчиков. При двусторонней арении, как правило, отсутствуют мочеточники, в 24% случаев - мочевой пузырь, в 10% - уретра. У мальчиков на стороне поражения отсутствуют яичко и семенной канатик, у девочек - фаллопиева труба. Матка однорогая, бывает удвоенной. Двусторонняя арения сочетается с изменениями лица (двусторонний эпикант, запавшее переносье, большие низко расположенные уши), конечностей (лопатообразные кисти, косолапость), вторичной гипоплазией легких, которая является основной причиной смерти таких детей в раннем неонатальном периоде. Весь симптомокомплекс перечисленных аномалий носит название синдрома Поттера.

Односторонняя аплазия почки обычно клинически не проявляется.

Аплазия почки - отсутствие почки при наличии мочеточника. Ребенок рождается с почкой очень маленьких размеров, обычно лишенной паренхимы, имеются небольших размеров лоханка и мочеточник.

Дистопия почек - аномалия, характеризующаяся нарушением топографического расположения по отношению к прилежащим органам. Это наиболее часто встречающийся врожденный порок развития мочевыводящей системы. По мере перемещения почки в период онтогенеза из полости таза в поясничную область почка может занять фиксированное положение на любом этапе своего движения. При этом нарушается и ее ротация. Дистопия бывает одно- и двусторонней, также перекрестной. Расположение почки может быть торакальным, тазовым, подвздошным и поясничным (ниже уровня II-III поясничного позвонка). Почка ротирована вокруг продольной оси. Клинических проявлений дистопированной почки обычно не наблюдается.

Гипоплазия - уменьшение массы почек на 50% и более при одностороннем поражении и на 1/3 и более - при двустороннем и количества чашечек (5 и меньше). При выраженной степени гипоплазии хроническая почечная недостаточность чаще развивается в подростковом возрасте, реже - в период новорожденности и в грудном возрасте.

Дисплазия - порок развития, характеризующийся нарушением дифференцировки почечной ткани. По локализации процесса может быть кортикальной, медуллярной и тотальной, по распространенности - одно- и двусторонней, очаговой, сегментарной и тотальныой, по морфологии - простой и кистозной.

Удвоенная почка часто встречается, однако может ничем себя не проявлять клинически в детском возрасте, как с одной, так и с двух сторон. Анатомически удвоенная почка представляет собой единый орган, состоящий из верхнего и нижнего сегментов. Она имеет вследствие этого 2 лоханки, мочеточники и единую капсулу.

Рис. 1. Удвоение почки

Гидронефроз (водянка почки) - расширение чашечно-лоханочной системы почки. Гидронефроз сопровождается постепенной атрофией паренхимы почки, обусловленной нарушением оттока мочи, ухудшением всех основных функций почек.

Поликистозная болезнь (поликистоз почек) - большая группа в основном генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются появлением с рождения в почечной ткани множественных кист. Клинически данная патология проявляется в различные возрастные периоды в зависимости от компенсаторно-приспособительных возможностей почек. В грудном возрасте при поликистозе почек наблюдается увеличение размеров живота, при пальпации области почек обнаруживаются опухолевидные, плотные образования. Со временем у больных с поликистозом почек развивается хроническая почечная недостаточность.

Гипоспадия - порок развития, при котором наружное отверстие уретры открывается на нижней поверхности полового члена или на промежности. Существуют различные анатомические классификации гипоспадии в зависимости от локализации наружного отверстия мочеиспускательного канала и степени деформации полового члена. У таких больных отмечается высокая частота крипторхизма. Тяжелые формы гипоспадии часто принимают за случаи неясного пола. Хирургическую коррекцию гипоспадии в периоде новорожденности обычно не проводят.

Крипторхизм - неопущение яичка. Как правило, яички опускаются в мошонку в течение первых месяцев жизни. Хирургическое лечение (низведение яичка) проводят в возрасте 1,5-2 лет.

Диагностика

Диагноз пороков развития мочевыводящей системы устанавливается на основании данных анамнеза, физикального осмотра, УЗИ, экскреторной урографии, ренографии.

Лечение

В лечении ВПР мочевыводящей системы используются как консервативные, так и хирургические методы лечения.

5. Врожденные пороки кожи и подкожной клетчатки

Врожденная аплазия кожи и подкожной клетчатки - четко очерченный язвенноподобный дефект округлой или овальной формы размером от 0,3 до 3-4 см в диаметре. Чаще локализуется в области волосистой части головы, встречается также на лице, туловище и конечностях. Заболевание может наследоваться по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена.

Врожденный буллезный эпидермолиз - образование внутри- или подкожных пузырей в месте давления или минимальной травмы, при нагревании или спонтанно с последующим отслоением эпидермиса. Иногда обширные пузыри развиваются на слизистых оболочках. Заболевание протекает доброкачественно или злокачественно. В тяжелых случаях через несколько дней после рождения может наступить летальный исход.

Врожденный ихтиоз - аномалия ороговения кожи, выявляемая сразу после рождения. Кожа ребенка покрыта желтовато-серыми роговыми чешуйками с глубокими трещинами между ними, лицо одутловато, веки вывернуты, "рыбий рот", ушные раковины деформированы, имеется деформация кистей и стоп. Иногда кожа приобретает ярко-красный оттенок. При присоединении вторичной инфекции, развитии дыхательной, гепаторенальной недостаточности возможен летальный исход.

Лечение при пороках развития кожи и подкожной клетчатки прежде всего направлено на борьбу со вторичной инфекцией.

6. Врожденные пороки бронхолегочной системы

Агенезия легкого - отсутствие легкого вместе с главным бронхом и аплазия легкого - отсутствие ткани легкого при наличии рудиментарного главного бронха. Двусторонний процесс встречается крайне редко и несовместим с жизнью; односторонний процесс чаще наблюдается слева. В 50-60% случаев порок сочетается с диафрагмальной грыжей, пороками сердца и крупных сосудов. Чаще поражаются мальчики. Односторонняя агенезия и аплазия вначале имеют бессимптомное течение. В дальнейшем дети с отсутствием или недоразвитием легких отстают в физическом развитии, имеют деформацию грудной клетки - она выглядит суженной, уплощенной на стороне поражения, при агенезии выражено ее западение.

Гипоплазия легких - нарушение разветвления бронхов и (или) недостаточное развитие легочной ткани. Односторонняя или двусторонняя гипоплазия может быть первичной и вторичной, простой и кистозной, одно-, двух-, многодолевой. Первичная гипоплазия бывает изолированным пороком или встречается при некоторых хромосомных болезнях, например синдромах Патау, Дауна. Вторичные гипоплазии наблюдаются при ложных диафрагмальных грыжах, гидротораксе, арении. У детей с двусторонней гипоплазией легких дыхательные нарушения возникают сразу после рождения. Односторонняя гипоплазия длительно имеет бессимптомное течение.

Поликистоз легких (кистозная гипоплазия легких) - это врожденное заболевание, при котором наблюдается недоразвитие паренхимы, сосудов и бронхиального дерева ниже субсегментарных бронхов, что сопровождается образованием кист различных размеров в зависимости от уровня остановки развития бронхов. Чаще поражается верхняя доля правого легкого, почти в половине случаев - все доли одного легкого, реже - оба легких. Поликистоз часто сочетается с другими ВПР. Клиническая симптоматика определяется распространенностью процесса и характером присоединившейся инфекции. Дыхательные расстройства появляются вскоре после рождения. Больные дети, как правило, отстают в физическом развитии, отмечается деформация грудной клетки (западение на стороне поражения и выбухание в области грудины). Инфицирование кист сопровождается формированием хронического воспалительного процесса в легких.

Врожденная лобарная эмфизема - резкое вздутие доли или сегмента легкого за счет вентильного механизма, развивающегося внутриутробно вследствие сужения просвета долевого или сегментарного бронха. Сужение просвета может быть обусловлено дефектом хряща, складкой слизистой оболочки, сдавлением аномально расположенным сосудом и т.п. В первые минуты и часы жизни развивается дыхательная недостаточность.

Диагностика. Диагноз пороков развития бронхолегочной системы устанавливается на основании данных анамнеза, физикального осмотра, рентгенографии органов грудной клетки. В некоторых случаях требуется проведение бронхоскопии, ангиопульмонографии.

Лечение. В лечении ВПР бронхолегочной системы используются как консервативные, так и хирургические методы лечения.

7. Врожденные пороки пищеварительной системы и брюшной стенки

Атрезия пищевода - порок развития, при котором пищевод заканчивается слепо. Часто сочетается с трахеопищеводным свищом. Встречаются у 1 из 3000 новорожденных. Клинически эта патология проявляется дыхательными нарушениями, выделением слизи изо рта и удушьем в момент кормления. Секрет, накапливаемый в пищеводе, может аспирироваться в легкие и вызывать аспирационную пневмонию.

Гипоплазия пищевода - укорочение пищевода. Нормальная длина пищевода у новорожденных составляет 10-11 см, диаметр - 5-8 мм. Короткий пищевод может приводить к грыжевидным выпячиваниям желудка в грудную полость.

Дивертикул пищевода - грыжеподобное выпячивание стенки. Локализуется в верхней трети пищевода, в задней его стенке по средней линии. Шейка дивертикула может иметь разные размеры, гистологическое строение стенки соответствует строению пищевода. При больших размерах дивертикул может приводить к сдавлению пищевода и трахеи.

Пилоростеноз - сужение пилорического отдела вследствие утолщения стенки привратника. Клинически проявляется с 2-й недели жизни. Характерна обильная рвота "фонтаном" с гнилостным запахом и остатками пищи. Часто наблюдается перистальтика желудка (иногда в виде "песочных часов"). Отмечаются выраженные запоры, уменьшение числа мочеиспусканий, резкое снижение массы тела.

Диафрагмальная грыжа. Диафрагмальный дефект чаще имеет заднебоковое расположение слева. Тяжесть процесса определяется действием органов брюшной полости, выступающих в грудную клетку, на формирующиеся легкие плода. В результате легкие новорожденного расправляются плохо. Заглатываемый воздух раздувает желудок и кишечник, что, в свою очередь, затрудняет процесс вдоха.

Болезнь Гиршпрунга - врожденный аганглиоз толстой кишки. Проявляется стойкими запорами в связи с наличием в дистальной части толстой кишки неперистальтирующего участка, на протяжении которого отсутствуют ганглии мышечно-кишечного и подслизистого сплетений. В итоге развивается динамическая кишечная непроходимость. Зона аганглиоза выявляется на различных расстояниях вверх от заднего прохода.

Атрезии ануса подразделяются на простые, со свищами (в половую, мочевую систему или промежность) и прочие (врожденная клоака, атрезия и удвоение прямой кишки). Простая атрезия ануса встречается чаще у мальчиков в виде:

а) прикрытого анального отверстия;

б) атрезии анального канала;

в) атрезии анального канала и прямой кишки;

г) атрезии прямой кишки.

Пупочная грыжа часто наблюдается у новорожденных, проявляется после заживления пупочной ранки. Грыжевое выпячивание округлой или овальной формы образуется при крике или беспокойстве, как правило, легко вправляется. При значительных размерах пупочного кольца постоянно видна припухлость в области пупка, увеличивающаяся при беспокойстве и натуживании ребенка. Содержимым пупочной грыжи обычно являются петли кишечника.

Паховая грыжа относительно редко диагностируется в период новорожденности. Характеризуется появлением опухолевидного образования в паховой области, обычно при беспокойстве ребенка. Содержимым грыжи чаще являются кишечные петли. При ущемлении паховой грыжи появляется приступообразное беспокойство ребенка, опухолевидное образование не исчезает и не вправляется при надавливании. Невозможность самостоятельного вправления грыжи может привести к кишечной непроходимости.

Гастрошизис - дефект брюшной стенки. Наблюдается пролабирование (эвентрация) наружу органов брюшной полости - желудка, кишечника.

Диагностика. Диагноз пороков пищеварительной системы устанавливается на основании данных анамнеза, физикального осмотра, эндоскопических и рентгенологических методов. Диагноз пороков развития брюшной стенки, как правило, не представляет трудностей.

Лечение. Лечение врожденных пороков пищеварительной системы и брюшной стенки, как правило, оперативное.

8. Врожденные пороки нервной системы

Анэнцефалия - отсутствие головного мозга. На месте головного мозга располагается богатая кровеносными сосудами соединительная ткань с кистозными полостями. Возможно сочетание анэнцефалии с акранией (отсутствие костей свода черепа). Частота данного порока колеблется от 0,5 до 5 на 1000 родившихся. Сопровождается выраженной гипоплазией надпочечников и аплазией нейрогипофиза.

Гидроцефалия - чрезмерное накопление в вентрикулярной системе или в субарахноидальном пространстве ликвора, сопровождающееся атрофией мозгового вещества. Увеличение головы имеется уже при рождении и часто служит причиной тяжелых родов, во время которых большинство таких детей погибают. В тех случаях, когда при врожденной гидроцефалии размеры черепа при рождении нормальные, они быстро увеличиваются в первые месяцы жизни, особенно сагиттальный размер, вследствие чего голова приобретает долихоцефалическую форму. Лобные и теменные бугры резко "выдаются". Глаза широко расставлены, отмечается экзофтальм. Черепные кости истончены, иногда прозрачны, швы расширены. Венозная сеть резко расширена, особенно у переносицы, на висках и в области лба, иногда на шее и в верхней части груди. Неврологические симптомы врожденной гидроцефалии разнообразны: двигательные расстройства, симптомы пирамидного поражения, мозжечковая атаксия. Частым симптомом является сходящееся, реже расходящееся, косоглазие. Эти пациенты поздно начинают держать голову, сидеть, стоять, ходить.

Синдром Денди-Уокера характеризуется триадой симптомов: внутренняя гидроцефалия, гипоплазия или аплазия червя мозжечка, кистозное расширение IV желудочка.

Микроцефалия - уменьшение массы и размеров головного мозга с недоразвитием и нарушениями строения больших полушарий при сравнительно нормальных стволовых отделах и мозжечка. Различают первичную (наследственные формы) и вторичную (результат органических поражений головного мозга) микроцефалию. Ведущими симптомами в клинике являются диспропорции между мозговой и лицевой частями черепа, а также между головой и туловищем. Характерен вид больного: голова сужена кверху, покатый низкий лоб, выступающие надбровные дуги, высокое нёбо. Рост черепа больше идет в длину.

Спинномозговая грыжа - тяжелый порок развития позвоночника и спинного мозга, при котором имеется расщепление дужек и остистых отростков позвонков, чаще в поясничном и крестцовом отделах. Возможна локализация и в верхнегрудном и шейном отделах позвоночника. Формы порока чрезвычайно разнообразны, от легких, когда грыжевое выпячивание небольших размеров покрыто кожей, до тяжелых, при которых грыжа не только покрыта оболочками спинного мозга, но и содержит его элементы.

Диагностика. Диагноз пороков нервной системы устанавливается на основании данных анамнеза, физикального осмотра, нейросонографии, магнитно-резонансной томографии.

Лечение врожденных пороков нервной системы, как правило, оперативное.

Гипофосфатазия у детей: проблемы диагностики и перспективы лечения

П.В. Новиков
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва
Hypophosphatasia in children: Diagnostic problems and treatment prospects
P.V. Novikov
Research Clinical Institute of Pediatrics, Moscow

Представлены новейшие данные по гипофосфатазии у детей. Отражены результаты генетических исследований, вопросы патогенеза, клинических проявлений заболевания, вопросы классификации, лечения и профилактики. Особое внимание обращено на возможности клинических испытаний новых, генно-инженерных средств для патогенетической терапии гипофосфатазии - ферментозаместительной терапии.

Ключевые слова: дети, гипофосфатазия, моногенные болезни, щелочная фосфатаза, патогенетическое лечение, ферментозаместительная терапия, асфотаза альфа.

The paper gives up-to-date information on hypophosphatasia in children. It represents the results of genetic studies, the pathogenesis, clinical manifestations, classification, treatment, and prevention of the disease. Particular emphasis is placed on whether clinical trials of novel biological agents for the pathogenetic therapy of hypophosphatasia (enzyme replacement therapy) may be conducted.

Key words: children, hypophosphatasia, monogenic diseases, alkaline phosphatase, pathogenetic therapy, enzyme replacement therapy, asfotase alfa.

Гипофосфатазия (фосфаэтаноламинурия) - редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением минерализации скелета (главным образом, костей и зубов) и дефицитом активности сывороточной и неспецифической тканевой (печень, кость, почки, легкие, кишечник) щелочной фосфатазы вследствие инактивирующей мутации в гене ALPL[1, 2]. Впервые описана J. Rathbun в 1948 г. [3]. Согласно оценочным данным, распространенность гипофосфатазии составляет 1/300 000 в Европе и 1/100 000 в Канаде.

Генетические данные

Тяжелые формы заболевания - перинатальная и инфантильная - имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, в отношении других форм - детской и взрослой - типы наследственной передачи не установлены [4]. У гетерозигот тяжелых аутосомно-рецессивных форм заболевания клинические проявления обычно отсутствуют, но часто при биохимическом обследовании обнаруживается умеренное снижение активности щелочной фосфатазы крови и/или повышенная экскреция с мочой фосфоэтаноламина [5]. Следует отметить, что описаны случаи с предполагаемым доминантным типом наследственной передачи. При этом развиваются, как правило, легкие, субклинические формы патологии [6].

-------------------------------------------------------
© П.В. Новиков, 2015
Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 1:23-26
Адрес для корреспонденции: Новиков Петр Васильевич - д.м.н., проф., зав. отделением психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики Научно-исследовательского клинического института педиатрии
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Тяжелые и среднетяжелые клинические формы гипофосфатазии обусловлены мутациями в гене тканевонеспецифической щелочной фосфатазы (ген ALPL). Этот ген локализован на хромосоме 1р36.1 - р34[7], имеет размер более 50 Кб, состоит из 12 экзонов [8] и тесно сцеплен с геном Rh-фактора [9]. Внедрение современных генных технологий позволило идентифицировать более 280 типов мутаций в гене ALPL у больных с гипофосфатазией, что дало возможность лучше понять клиническую вариабельность заболевания [10, 11]. Большинство мутаций представлено миссенс-мутациями, однако обнаружены нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и др. [12]. Некоторые из этих мутаций были найдены в семьях с летальной гипофосфатазией и выявлены в процессе проведения пренатальной диагностики [13, 14]. Генетические методы и технологии позволяют не только провести пренатальную диагностику заболевания, но также подтвердить диагноз [15]. Предполагают существование по меньшей мере трех аллелей, сочетание которых обусловливает различные варианты патологии [16].

Патогенез

Снижение активности щелочной фосфатазы в костной ткани приводит к генерализованной деминерализации, особенно в зонах роста (метафизы), из-за невозможности использования минеральных солей; наблюдается повышенная экскреция с мочой фосфаэтаноламина и пирофосфата. Причина накопления фосфоэтаноламина в крови и моче остается неясной. Одно из объяснений состоит в том, что фосфоэтаноламин представляет собой естественный субстрат в тканях, который гидролизуется щелочной фосфатазой для высвобождения фосфатных ионов. Вследствие недостатка щелочной фосфатазы фосфоэтаноламин гидролизуется недостаточно, накапливается в крови и выделяется с мочой [17]. Гиперкальциемия обусловлена тем, что абсорбированный кальций не используется для минерализации костного матрикса и накапливается в крови. При почечной недостаточности развивается гиперфосфатемия.

Клиническая характеристика

Гипофосфатазия отличается выраженной клинической вариабельностью - от тяжелой перинатальной формы, характеризующейся мертворождением или ранней гибелью детей с тяжелыми дыхательными расстройствами, дефектами внутриутробной минерализации скелета и патологическими переломами, до остеомаляции, развивающейся в старшем детском возрасте и у взрослых [1, 4, 18]. Манифестация заболевания может наблюдаться в любом возрасте [19].

В зависимости от типа мутации, способа наследования и сроков манифестации заболевания выделяют6 главных клинических форм [20]:

1) перинатальная летальная; 2) пренатальная доброкачественная; 3) инфантильная; 4) детская;5) взрослая; 6) одонтогипофосфатазия.

Для наиболее тяжелых форм, начинающихся внутриутробно или в раннем неонатальном периоде, характерны остеомаляция с тяжелыми деформациями скелета (конечностей, пальцев, ребер, позвоночника) по типу рахитоподобных, выраженные изменения основания черепа, расширение черепных швов, увеличение родничков, отсутствие окостенения костей черепа, тяжелое общее состояние, связанное с гиперкальциемией (мышечная гипотония, рвота, дегидратация, анорексия, повышенная нервная возбудимость, дыхательные расстройства, запоры). Возможна внутриутробная гибель плода, а также гибель детей в раннем неонатальном периоде вследствие выраженных дыхательных расстройств. Обычно это наступает в первые несколько часов или дней (ранняя постнатальная летальность) [21].

Взрослая форма отличается поздней манифестацией и более легким течением. Костные деформации, сходные с рахитическими (чаще по типу genu valgum) вследствие остеомаляции, развиваются постепенно и варьируют по степени выраженности. Могут наблюдаться псевдопереломы или истинные переломы при минимальной травме, при этом часто беспокоят мышечные боли и боли в суставах [24, 25]. Преимущественно поражаются нижние конечности, походка больных нарушена, длина тела уменьшена. Нередко обнаруживается краниостеноз, обусловленный преждевременным окостенением черепных швов. Встречаются хондрокальциноз и псевдоподагра, укорочение и искривление длинных трубчатых костей, артропатии [1]. Грудная клетка уменьшена в объеме за счет укорочения ребер. Особенностью аллельного варианта гипофосфатазии - одонтогипофосфатазии - является манифестация заболевания в виде нарушения минерализации дентина зубов и ранней патологии зубочелюстной системы. Патогномоничным признаком считается преждевременное выпадение молочных и постоянных зубов в анамнезе. Часто молочные зубы выпадают в возрасте 3 лет. Данный вариант болезни может у взрослых проявляться остеопорозом, повышенной ломкостью костей, ранним выпадением зубов [26].

Существуют варианты заболевания, протекающие бессимптомно, у больных выявляется только сниженная активность щелочной фосфатазы в крови. В более легких случаях гипофосфатазии скелетные изменения развиваются через несколько недель или месяцев после рождения. Чем позже после рождения манифестирует заболевание, тем менее выражены поражения скелета. Кости черепа хорошо минерализованы. Кортикальная часть диафизов длинных трубчатых костей может быть остеопоротичной и истонченной.

Данные лабораторных и функциональных методов исследования

При биохимическом определении активности щелочной фосфатазы обнаруживается снижение ее активности в лейкоцитах и сыворотке крови (до 3-4 ЕД на 100 мл плазмы при норме 11-20 ЕД на 100 мл), хрящах, костях, слизистой оболочке кишечника, печени, а также выявляется повышенная экскреция фосфэтаноламина с мочой до 12-14 мг/сут. (в норме у здоровых лиц фосфаэтаноламин в моче не определяется). Обычно наблюдается снижение активности щелочной фосфатазы в плазме крови в 3-20 раз по сравнению с нормой. Уровень кальция в крови повышен, особенно при ранних формах заболевания, а уровень фосфора - нормален. У грудных и маленьких детей уровень кальция может оставаться нормальным.

Рентгенография костей позволяет обнаружить скелетные деформации и признаки остеомаляции, нарушение минерализации костей черепа, иногда переломы трубчатых костей. При тяжелом поражении новорожденного большинство костей рентгенологически не определяется вследствие их малой минерализации [27].

Гистоморфометрические исследования, проведенные у ряда больных с гипофосфатазией, показали нормальное расположение трабекул и тонкие слои остеоидной ткани [28]. В отдельных случаях при экскреторной урографии выявляется нефрокальциноз.

_________________________________
Новиков П.В. Гипофосфатазия у детей: проблемы диагностики и перспективы лечения

Критерии диагноза

Основными критериями диагноза являются:

- снижение активности щелочной фосфатазы крови,

- низкая активность щелочной фосфатазы в тканях (кости, почки, печень),

- повышенная экскреция фосфоэтаноламина с мочой,

- деформации скелета.

Дифференциальный диагноз проводится с фосфатдиабетом, синдромом Фанкони, первичными и вторичными тубулопатиями, несовершенным остеогенезом и др. Расширенные размеры большого родничка, которые встречаются при гипофосфатазии, могут ошибочно рассматриваться как проявления витамин D-дефицитного рахита с назначением препаратов кальция и витамина D [29]. Основные дифференциально-диагностические биохимические признаки представлены в таблице.

Лечение

До недавнего времени отсутствовали какие-либо специфические патогенетические препараты для лечения гипофосфатазии. У больных с гипофосфатазией использовались фосфаты, назначался кальцитонин как в виде инъекций (в зависимости от возраста и массы тела ребенка от 7 до 15 МЕ в сутки), так и интраназально (миокальцик). Однако большинство предпринимаемых попыток, включая инфузии щелочной фосфатазы, трансплантации костного мозга, препарата терипаратида, оказывались безуспешными [30]. При необходимости проводилась ортопедическая коррекция костных деформаций и переломов. У детей с краниостенозом в ряде случаев (при повышении внутричерепного давления) возникала необходимость нейрохирургического вмешательства.

Внедрение генно-инженерных технологий в практику активизировало разработки способов ферментозамещающей терапии больных с гипофосфатазией. Недавно были опубликованы данные о клинических испытаниях фазы 2 энзимозамещающей терапии с помощью асфотазы альфа у грудных детей и детей младшего возраста с тяжелыми жизнеугрожающими формами гипофосфатазии. Сообщается о положительных результатах испытаний в виде улучшения рентгенологической картины скелета, функции легких и других физиологических функций [31]. В последующем положительный эффект от лечения асфотазой альфа был получен и другими исследователями [32].

Прогноз

В тяжелых случаях у новорожденных может наступить летальный исход вследствие дыхательных расстройств. Нефрокальциноз и нефросклероз могут привести к нарушению почечных функций и развитию хронической почечной недостаточности.

Профилактика

Предупреждение развития заболевания в семьях базируется на данных медико-генетического консультирования. Генетический риск для сибсов высок и составляет 25%. Для выявления гетерозигот показано исследование активности щелочной фосфатазы у родителей. Аутосомно-доминантный тип наследования может быть установлен при наличии повторных случаев в ряду поколений [13]. В спорадических случаях нельзя исключить спорадическую (новую) мутацию. Для пренатальной диагностики может быть рекомендовано ультразвуковое исследование плода для выявления тяжелых форм патологии, сопровождающихся внутриутробными переломами трубчатых костей.

Таблица. Основные дифференциально-диагностические признаки гипофосфатазии и сходных заболеваний

ЛИТЕРАТУРА

1. Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 113-127.

2. Orimo H., Goseki-Sone M., Sato P., Shimada T. Detection of deletion 1154-1156 hypophosphatasia mutation using TNSALP exon amplification. Genomics 1997; 42: 364-366.

3. Rathbun J.C. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am J Dis Child 1948; 75: 822-831.

4. Whyte M.P. Hypophosphatasia and the alkaline phosphatase in skeletal mineralization. Endocr Rev 1994; 15: 439-461.

5. Rasmussen H. Hypophosphatasia. In: Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S. et al. (eds.). The Metabolic Basis of Inherited Disease. 1983; 1497-1507.

6. Bixler D., Poland C., Brandt I.K., Nicholas N.J. Autosomal dominant hypophosphatasia without skeletal disease. Am J Hum Genet 1974; 26: 14A.

7. Greenberg C.R., Evans J.A., McKendy-Smith S. et al. Infantile Hypophosphatasia: localization within chromosome region 1p36.11-34 an prenatal diagnosis using linkage DNA-markers. Amer J Yum Genet 1990; 46: 286-292.

8. Weiss M.J., Ray V., Henthorn P.S. et al. Structure of the human liver /bone/kidney alkaline phosphatase gene. J Biol Chem 1998; 263: 12002-12010.

9. Chodirker B.N., Evan J.A., Lewis M. et al. Infantile hypophosphatasia - linkage with the RH locus. Genomics 1987; 1: 3:280-282.

10. Ukarapong S., Ganapathy S.S., Haidet J., Berkovitz G. Childhood Hypophosphatasia with Homozygous Mutation of ALPL Gene. Endocr Pract 2014; 6: 1-9.

11. Mornet E. The tissue nonspecific alkaline phosphatase gene mutations database. At htttp://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo-mutations.php. Accessed 12 August 2010).

12. Silvent J., Gasse B., Mornet E., Sire J.Y. Molecular Evolution of the Tissuenonspecific Alkaline Phosphatase Allows Prediction and Validation of Missense Mutations Responsible for Hypophosphatasia. J Biol Chem 2014; 289: 35: 24168-24179.

13. Orimo H., Nakajiama Z., Kijima K. et al. First trimestr prenatal molecular diagnosis of infantile hypophosphatasia in a Japanese family. Prenatal Diagnosis 1996; 6: 559-563.

14. Henthorn P.S., Raducha M., Fedde K.N. et al. Different mutaions at the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene locus in autosomal recessively inherited forms of mild and severe hypophosphatasia. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 9924-9928.

15. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 40.

16. McKusick V.A. First South-North Human Genome Conference. Genomics. 1992; 14: 4: 1121-1123.

17. Андреев И. Энзимные нарушения скелета. В кн.: Врожденные и приобретенные энзимопатии. М1980; 320.

18. Hofmann C., Girschick H., Mornet E. et al. Unexpected high intrafamilial phenotypic variability observed in hypophosphatasia. Eur J Hum Genet 2014; 22: 10: 1160-1164.

19. Barvencik F.,Beil F.T., Gebauer M. et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia - a clinical and histological analysis. Osteoporosis Int 2011; 22: 10: 2667-2675.

20. Whyte M.P. Heritable metabolic and dysplastic bone diseases. Endocr Metab Clin Noth Am 1990; 19:133-173.

21. Brun-Heath I., Chabrol E., Fox M. et al. A case of lethal hypophspatasia providing new insights into the perinatal benign form hypophosphatasia and expression of the ALPL gene. Clin Genet 2008; 73: 245-250.

22. Whyte M.P. Hypophosphatasia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D.(еds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, 1995; 4095-4112.

23. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М: Практика1996; 416.

24. Сoe J.D., Murphy W.A., Whyte M.P. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia. J Bone Joint Surg Am 1986; 68: 981-990.

25. Whyte M.P. Atypical femoral fractures, bisphosphonates, and adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2009; 24: 1132-1134.

26. Foster B.L., Ramnitz M.S., Gafni R.I. et al. Rare Bone Diseases and Their Dental, Oral, and Craniofacial Manifestations. J Dent Res 2014; 93: 7:7S-19S.

27. McKiernan F.E., Berg R.L., Fuehrer J. Clinical and radiographic findings in adults with persistent hypophosphatasemia. J Bone Miner Res 2014; 29: 7: 1651-60.

28. Amling M., Hahn M., Wening V.J. et al. The microarchitecture of the axis as the predisposing factor for fracture of the base of the odontoid process. A histomorphometric analysis of twenty-two autopsy specimens. J Bone Joint Surg Am 1994; 76: 1840-1846.

29. Mohn A., De Leonibus C., de Giorgis T. et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr 2011; 100: 7: e43-e46.

30. Whyte M.P. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci 2010; 1192:190-200.

31. Whyte M.P., Greenberg C.R., Salman S. et al. Enzyme replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366: 10: 904-913.

32. Ozono K. Enzyme replacement therapy for hypophosphatasia.Clin Calcium 2014; 24: 2: 257-263.