1. Антикоагулянты прямого действия
К ЛС этой группы относятся гепарины с молекулярным весом от 10 000 до 16 000 Да - естественный противосвертывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками, и полусинтетические низкомолекулярные гепарины 4000-6000 Да (далтепарин натрия, надропарин кальция, парнапарин натрия¤, ревипарин натрия¤, эноксапарин натрия), их производные и антитромбин III.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гепарины блокируют почти все факторы свертывания, связанные с сериновыми протеазами, обладают выраженной антитромбиновой активностью, нарушают переход протромбина в тромбин и угнетают активность тромбина, уменьшают агрегацию тромбоцитов, угнетают активность гиалуронидазы и умеренно повышают фибринолитические свойства крови.
При соединении с гепарином активность антитромбина III возрастает до 700 раз. Активированный антитромбин III подавляет серинпротеазы, к которым принадлежат факторы свертывания ХПа, ХIа, Ха, VIIa, Па.
Гепарины в больших дозах инактивируют образовавшийся в избытке тромбин и предотвращают превращение фибриногена в фибрин, умеренно снижают агрегацию тромбоцитов, а также повышают активность липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хиломикронов из плазмы крови.
Действие гепаринов зависит от их концентрации в плазме крови: если она ниже 0,1 ЕД/мл, то препарат вызывает торможение Х-фактора свертывания, уменьшает гиперкоагуляцию, не изменяя времени свертывания плазмы крови.
В концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл гепарины вызывают гипокоагуляцию, уменьшают время свертывания, препятствуя увеличению тромба. Это действие опосредуется естественным антикоагулянтом антитромбином III, связывающим тромбин с другими факторами свертывания.
В концентрации более 0,7-0,8 ЕД/мл гепарины увеличивают протромбиновое время, а в концентрации 1 ЕД/мл (при дозах более 100 000 ЕД/сут) обладают антитромбиновым эффектом и блокируют агрегацию тромбоцитов. Гепарины оказывают антиатеросклеротический (за счет снижения холестерина и р-липопротеидов сыворотки), аналгезирующий, противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других гипогликемических препаратов), диуретический и калийсберегающий эффекты. Подавляют гиалуронидазу, служат физиологическими антагонистами гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона. Тормозят реакцию антиген-антитело, уменьшают активность комплемента, усиливают окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарины снижают сосудистое сопротивление за счет расширения резистивных сосудов, устраняют спазм коронарных артерий. При использовании в больших дозах снижают гематокрит, вызывают лейко- и тромбоцитопению, повышают количество ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Они также увеличивают функцию щитовидной железы, уменьшают связь тироксина с белками. Уровень ТТГ при этом снижается.