А. С. Аметов, Н.К. Кулиджанян
То, что мы знаем, ограничено, А то, чего мы не знаем, бесконечно...
Пьер-Симон Лаплас
Инкретинонаправленная терапия, включающая агонисты глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и ингибиторы ДПП-4, продолжает тщательно изучаться с позиции протекции прогрессирования сердечнососудистых осложнений у больных СД 2-го типа.
Известны 2 гормона семейства «инкретины» с глюкозозависимым сахароснижающим действием, к которым относится глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП-1. Основное биологическое действие ГПП-1 обусловлено 30 аминокислотным метаболитом ГПП-1 (7-36), который опосредует свои эффекты, воздействуя на классические рГПП-1 [1]. Далее ГПП-1 быстро расщепляется под действием ДПП-4 до ГПП-1 (9-36) и ГПП-1 (28-36), которые могут обладать собственной биологической активностью, вероятно, напрямую воздействуя на митохондрии, или за счет неуточненных механизмов передачи сигнала [2], возможно, тем самым реализуя вне-панкреотическое действие.
В отличие от них агонисты рГПП-1, применяемые в клинической практике, резистентны к ДПП-4 и не расщепляются до ГПП-1 (9-36), но осуществляют свое действие через классические ГПП-1 рецепторы. Принимая во внимание этот факт, трудно корректно интерпретировать данные влияния на сердечно-сосудистую систему использование естественного ГПП-1 и агонистов рГПП-1.
В данной главе будут представлены последние экспериментальные и клинические научные данные о механизмах влияния естественного ГПП-1, агонистов рГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистую систему, оказывающих разнонаправленное, но зачастую перекрестное воздействие, независимо от колебаний концентрации глюкозы в крови [3, 4].
ВЛИЯНИЕ НА МИОКАРД
Ранее считалось, что рГПП-1 как у грызунов, так и у людей экспрессируются в гладкомышечных клетках коронарных сосудов, эндотелии сосудов, эндокарде и кардиомиоцитах желудочков миокарда (в меньшей степени в кардиомиоцитах предсердий) [5]. Однако дальнейшие исследования привели к неожиданным открытиям, где показало, что экспрессия рГПП-1 локализуется преимущественно в кардиомиоцитах предсердий, а не желудочков, а это поднимает важный вопрос о механизмах, связывающих активацию сигнального пути рГПП-1 сердца и кардиопротекцию желудочков [6-8]. Данному выводу послужили результаты многочисленных экспериментальных работ на грызунах. Так, M. Kim и соавт. у мышей выделили и- рибонуклеиновую кислоту транскрипты рГПП-1 из миоцитов предсердий, при этом в желудочках они не были выявлены [6]. Другая группа исследователей получила аналогичные данные, где и- рибонуклеиновая кислота транскрипты рГПП-1 определялись в ткани легких и островков Лангерганса, но не были обнаружены в кардиомиоцитах желудочков и ткани миокарда [9]. С помощью новых мышиных моноклональных антител удалось локализовать иммуногистохимическую экспрессию рГПП-1 в предсердиях, преимущественно в области синоатриального узла, как у обезьян, так и в миокарде человека, тогда как в желудочках таковые не отмечались [7]. Исследователи объясняют такое значимое расхождение с первоначальными данными низкой чувствительностью экспериментальных методов и технической сложностью при выделении чистых популяций кардиомиоцитов из желудочков отдельно от сопутствующих кардиомиоцитов предсердий.