Глава 1. Органические ацидурии и аминоацидопатии

Термин «органическая ацидемия» (ОА), или «органическая ацидурия», относится к группе заболеваний, которые характеризуются повышенной экскрецией органических кислот с мочой. Большинство этих заболеваний возникает в результате нарушения определенной стадии катаболизма аминокислот. Многие из ОА — ферментопатии.

Самая распространенная группа среди этих заболеваний — нарушения катаболизма разветвленных аминокислот и лизина. Эта группа включает лейциноз (болезнь с запахом кленового сиропа мочи), изовалериановую, пропионовую, метилмалоновую ацидурию, недостаточность 3-метил-КоА-карбоксилазы, недостаточность 3-гидрокситриметил-глутарил-КоА-лиазы, недостаточность кетотиолазы и глутаровую ацидурию I типа.

Пациенты с органическими ацидуриями обычно рождаются с хорошими оценками по шкале Апгар, весо-ростовыми показателями. Заболевания могут манифестировать с первой недели до одного года жизни, гораздо реже встречаются формы с более поздним дебютом. Клинические проявления классических, ранних форм ОА характеризуются острым началом с развитием симп­томов метаболической декомпенсации: нарушения вскармливания, рвота, нарушения сознания до степени угнетения и комы, эпилептических приступов, изменения мышечного тонуса.

При поздней манифестации ОА симптомы включают нарушения психоречевого развития, атаксию, различные очаговые неврологические симптомы, синдром Рейе, повторные приступы необъяснимого кетоацидоза или различные психиатрические расстройства.

Выявление у ребенка тяжелого метаболического ацидоза в первые дни жизни позволяет заподозрить заболевания из группы ОА. Некоторые заболевания из группы ОА не сопровождаются выраженными метаболическими нарушениями, а проявляются преимущественно неврологической симптоматикой (глутаровая ацидурия I типа, болезнь Канаван).

Основные подходы к лабораторной диагностике нарушений обмена аминокислот и органических кислот

Для определения органических кислот применяют разнообразные хроматографические методы: высокоэффективную жидкостную хроматографию, хромато-масс-спектрометрию, тандемную масс-спектрометрию (ТМС). Более 250 различных органических кислот и глициновых конъюгатов возможно обнаружить в образце мочи. Их концентрация зависит от диеты, приема лекарственных препаратов и некоторых других физиологических причин. Известно около 65 НБО, которые характеризуются специфичным профилем органических кислот. Относительно небольшое количество органических кислот являются высокоспецифичными, и их наличие в больших концентрациях в моче позволяет точно установить диагноз: сукцинилацетон при тирозинемии I типа, N-ацетил-аспартат при болезни Канаван, мевалоновая кислота при мевалоновой ацидурии. Однако в подавляющем большинстве случаев диаг­ноз НБО на основании только анализа органических кислот мочи установить довольно трудно, и требуется проведение дополнительной, подтверждающей диагностики. Концентрация органических кислот при НБО характеризуется достаточно широким диапазоном — от повышения их уровня в несколько сотен раз до незначительного превышения, близкого к нормальному.

Одним из перспективных направлений в развитии программ диагностики НБО служит применение методов, позволяющих количественно определять множество метаболитов, являющихся маркерами разных групп НБО. К таким методам относится ТМС. Для трех наиболее обширных групп НБО (нарушений обмена аминокислот, органических кислот и дефектов митохон­дриального β-окисления) ТМС применяется в качестве первого этапа диагностики.

Органические кислоты, образующие ацилкарнитиновые эфиры можно количественно определять методом ТМС (табл. 1.1). Ряд показателей высокоспецифичны, но многие повышаются при нескольких наследственных нарушениях метаболизма, поэтому подтверждающая диагностика, сопоставление клинических и лабораторных данных крайне важны для точной верификации диаг­ноза. Например, повышение концентрации пропионилкарнитина (С3) может свидетельствовать о пропионовой ацидурии, метилмалоновой ацидурии, нарушениях обмена кобаламина, недостаточности витамина В₁₂.

Таблица 1.1. Нарушения обмена аминокислот, органических кислот и дефектов митохондриального β-окисления, выявляемые методом ТМС