ВВЕДЕНИЕ
Эта глава посвящена персонализированному управлению конкретными проблемами в онкологии. Двумя наиболее серьезными проблемами в онкологии являются резистентность к терапии и метастазы.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ПРИ РАКЕ
Онкологические заболевания человека в большинстве случаев оказываются устойчивыми к терапии во время применения препарата (первичные ответы), то есть опухоли по своей природе устойчивы к ЛС (врожденная или лекарственная устойчивость de novo). Лишь немногие опухоли являются устойчивыми при первичном применении препарата (врожденные), и есть такие, у которых развивается устойчивость к химиотерапии во время лечения (приобретают лекарственную устойчивость). В последнем случае опухолевая клетка может проявлять резистентность к ЛС путем объединения нескольких различных механизмов, вызванных воздействием ЛС. Однако к первой группе это вряд ли имеет отношение (табл. 16.1).
Механизмы резистентности к терапии при раке
Таблица 16.1. Механизмы развития резистентности к противоопухолевой терапии
Экспрессия гена P-гликопротеина-1 [множественная лекарственная резистетность (MultiDrug Resistance -MDR)] в опухолевой ткани |
|
Окончание табл. 16.1
Когда клетки становятся злокачественными, они также становятся в 100 раз более подверженными генетическим мутациям, чем обычные клетки. Мутации защищают раковые клетки от терапевтических средств, предназначенных для воздействия на определенный онкоген |
В одной опухоли могут быть клетки со множеством различных типов онкогенов и генов, устойчивых к ЛС. Чем больше мутаций, тем дальше по ходу опухоли может развиваться злокачественная опухоль или метастазирование |
Устойчивость к ЛС, которые блокируют пути, вызванные онкопротеинами, может возникать из-за компенсаторных изменений в соединительных путях, например, потеря экспрессии MED12, которая действует в сигнальном пути трансформирующего фактора роста-β, может опосредовать устойчивость к гефитинибу и вемурафенибу (Rosell, 2013) |
Фармакогенетические и фармакогеномные исследования взаимосвязи между индивидуальными вариациями и частотой ответов на ЛС показывают, что генетические полиморфизмы определенных генов связаны с клиническими исходами у пациентов, которых лечат химиотерапией, а амплификация генов, кодирующих мишени или переносчики ЛС, изменяет чувствительность раковых клеток к конкретной химиотерапии. Потеря гетерозиготности в определенных областях хромосом была идентифицирована в определенных видах рака, но ее влияние на результат лечения остается спорным.
Рак стволовых клеток и радиорезистентность
Оценка терапевтического ответа по изменению объема опухоли вводит в заблуждение, потому что изменения объема отражают реакцию чувствительной, а не резистентной популяции онкогенных клеток. Полагают, что отбор популяции опухолевых клеток на основе маркеров облегчает разработку схем лучевого лечения, сенсибилизаторов и ЛС, которые специфически нацелены на резистентные онкогенные клетки. Мнение о том, что маркеры раковых стволовых клеток надежно идентифицируют подмножество опухолевых клеток, которые поддерживают рост опухоли, и что идентифицированная маркером популяция является радиорезистентной по отношению к маркернегативным клеткам, оспаривается (Gerweck, Wakimot, 2016). Экспериментальные исследования показывают, что клетки и опухоли, которые выживают при больших дозах облучения, не являются более радиорезистентными, чем необлу-ченные клетки и опухоли, и показывают, что внутренняя радиочувствительность несортированных колониеобразующих опухолевых клеток в сочетании с долей несортированных опухолевых клеток, которые инициируют опухоль, предсказывает радиоактивность опухоли.