8. ЛЕЧЕНИЕ ТЭЛА У ОТДЕЛЬНЫХ КАТЕГОРИЙ БОЛЬНЫХ

Связь ВТЭО с онкологическими заболеваниями хорошо известна. Риск ВТЭО у онкологических больных в 4 раза выше, чем в популяции, а у каждого пятого пациента с активным онкологическим заболеванием возникает первый эпизод ВТЭО. С другой стороны, у 10% больных с неспровоцированным ВТЭО в течение 1-го года находят рак. По данным регистра GARFIELD-VTE, отследившего судьбу более 10 000 больных ВТЭО, более половины (54%) из них умирают по причине онкологических заболеваний.

Факторы риска ВТЭО у больного с активным раком обусловлены не только характеристиками самого пациента (возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и тромбофилий), но и особенностями опухоли, включая локализацию, гистологическую характеристику, стадию заболевания. Среди факторов риска, связанных с лечением, имеет значение не только хирургическое вмешательство и факт иммобилизации в виде постельного режима, но и специфическая терапия рака, включающая химиотерапию, иммунотерапию, применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, а также установку «портов» и центральных венозных катетеров. Способствуют развитию ВТЭО у онкологических больных имеющиеся выраженная экспрессия тканевого фактора опухолевыми клетками и активация системы свёртывания крови, сопровождающаяся повышением маркёров активации ССК, микрочастиц и Д-Димера.

К настоящему времени известны данные пяти рандомизированных контролируемых исследований, в которых короткий период терапии НМГ с дальнейшим переходом на длительную традиционную терапию АВК сравнивался с длительной (6-месячной) терапией НМГ. Мета-анализ этих исследований показал преимущества продления терапии НМГ перед традиционной терапией (НМГ+АВК) в виде снижения риска рецидива ВТЭО на 40% при сравнимом риске кровотечений в обеих группах пациентов. Эти результаты привели к тому, что длительная терапия НМГ стала стандартом лечения у пациентов ВТЭО, возникшем на фоне активного рака. Тем не менее, как сообщалось Khorana et al, 2016 только 50% больных с рак-ассоциированным тромбозом полноценно лечатся НМГ и причина этому – необходимость ежедневных подкожных инъекций. Поэтому появление ПОАК, доказательства их не меньшей эффективности и большей безопасности, чем АВК при лечении ВТЭО увеличило интерес к возможности использования этих препаратов в лечении венозного тромбоза у онкобольных. Тем более, что анализ очень небольших подгрупп больных с раком и ВТЭО, включенных в исследования с дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном, демонстрировали эффективность и безопасность ПОАК, сравнимую с варфарином. Однако вопрос о сравнительной эффективности и безопасности ПОАК по сравнению с длительной терапией НМГ у больных ВТЭО и раком до недавнего времени оставалась не изученным. В 2018 году были обнародованы результаты двух рандомизированных исследований (Hokusai VTE Cancer и SELECT-D), в которых, соответственно, эдоксабан и ривароксабан сравнивались с дальтепарином. Многоцентровое рандомизированное исследование Hokusai VTE Cancer, включившее 1050 больных с ракассоциированными ВТЭО, продемонстрировало преимущества эдоксабана перед дальтепарином в отношении профилактики рецидивов ВТЭО у онкологических пациентов, но при этом ассоциировалось с увеличением риска больших кровотечений. Стоит подчеркнуть, что разница в частоте крупных кровотечений была за счёт увеличения частоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Результаты второго проспективного открытого рандомизированного исследования SELECT-D были публикованы в июле 2018 года. В это исследование включили 406 больных раком с признаками острого ВТЭО. Результаты оказались похожими на результаты исследования с эдоксабаном: частота рецидивов ВТЭО в группе ривароксабана оказалась меньше, но количество кровотечений больше, в основном за счёт кровотечений из ЖКТ у больных с раком желудка и пищевода (4 из 11 больных в группе ривароксабана против 1 из 19 в группе дальтепарина). Увеличение частоты кровотечений у этих больных привело к изменению протокола исследования, заключавшегося в исключении пациентов с указанной выше патологией ЖКТ из исследования.

В 2019 было опубликовано небольшое исследование ADAM, в котором у 287 пациентов с рак-ассоциированными ВТЭО сравнили ещё один ПОАК – апиксабан с дальтепарином. Как видно из данных, представленных в таблице 15, первый опыт применения апиксабана оказался обнадёживающим как в отношении эффективности, так и безопасности.

Таблица 15. Накопительная частота рецидивов ВТЭО и больших кровотечений за 6 месяцев у онкобольных, получающих антикоагулянты (по данным исследований Hokusai VTE Cancer, Select-D, CLOT, ADAM, CARAVAGGIO)

Table 15. Cumulative incidence of recurrent VTEC and major bleeding over 6 months in cancer patients receiving anticoagulants (according to Hokusai VTE Cancer, Select-D, CLOT, ADAM, CARAVAGGIO studies) 

В марте 2020 года были опубликованы результаты самого большого проспективного рандомизированного открытого исследования Caravaggio, которое предполагало продемонстрировать, что назначение апиксабана с целью предотвращения рецидивов ВТЭО у больных с рак-ассоциированными ВТЭО окажется не хуже подкожных инъекций НМГ и при этом не вызовет увеличения частоты крупных кровотечений. Результаты исследования показали, что частота рецидивов ВТЭО в группе апиксабана составила 5.6%, а в группе дальтепарина – 7.9% (ОР 0.63; 95% ДИ [0.37-1.07]; P<0.001 для «не хуже»; P = 0.09 для «лучше»). Большие кровотечения отмечались в 3.8% случаев в группе апиксабана и у 4.0% больных, получавших дальтепарин (ОР 0.82; 95% ДИ [0.40-1.69]; P = 0.60), Большие ЖКТ кровотечения в процессе лечения были зафиксированы у 11 больных (1.9%) в группе апиксабана и у 10 больных (1.7%), получавших дальтепарин. Пероральный апиксабан оказался не хуже подкожных инъекций дальтепарина при лечении ВТЭО у онкологических больных. В отличие от исследований с ривароксабаном и эдоксабаном у больных, получавших апиксабан, не отмечено увеличения риска больших кровотечений, в том числе из желудочно-кишечного тракта.