Приложение 8

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ (АРП) С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

• Лекарственные взаимодействия включают:
• изменение концентрации препарата в плазме вследствие замедления или ускорения метаболизма препарата, а также снижения всасывания препарата в кишечнике;
• взаимное усиление токсических эффектов.

Многие АРП метаболизируются при помощи системы цитохрома Р450, как правило, изферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени – изоферментами CYP3A5, CYP2C8 и С19. Помимо АРП к субстратам изофермента CYP3A4 относят алфузозин, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидиевую кислоту, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор, цизаприд и др

Ряд препаратов, в том числе АРП, являются индукторами изофермента CYP3A4 и ускоряют метаболизм других лекарственных средств, снижая их концентрацию в крови. К индукторам изофермента CYP3A4 относят карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты зверобоя (зверобой продырявленный, Hypericumperforatum). Другие препараты, наоборот, являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и замедляют метаболизм лекарственных средств, увеличивая их концентрацию в крови. К ним относятся кобицистат, индинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позиконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.

Взаимодействия АРП с противотуберкулезными препаратами и ПППД на ВГС представлены в соответствующих разделах протоколов. С полным перечнем лекарственных взаимодействий антиретровирусных препаратов можно ознакомиться на сайте https://www.hiv-druginteractions.org. Лекарственные взаимодействия между АРП и антикоагулянтами/антиагрегантами Антикоагулянты и антиагреганты, как правило, используют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, особенно после оперативного лечения (стентирование, шунтирование коронарных сосудов). Отсутствуют существенные лекарственные взаимодействия между препаратами из групп антикоагулянтов/антиагрегантов и АРП из групп НИОТ, ННИОТ (RPV), ингибиторами интегразы (RAL и DTG) и ингибиторами рецепторов CCR5 (MVC). Концентрации АРП существенно не изменяются и корректировки не требуют.

При использовании ингибиторов протеазы ВИЧ (в том числе ATV, не усиленного RTV) и ряда ННИОТ (EFV, NVP, ETR) необходима коррекция дозировок антикоагулянтов и антиагрегантов (табл.1). ATV, не усиленный RTV, способен усиливать действие антикоагулянта, в связи с этим следует контролировать МНО и, соответственно, корректировать дозу антикоагулянта. При использовании аспирина с TDF возможно усиление нефротоксичности, поэтому необходимо контролировать функцию почек. При применении ИП и ETR снижается преобразование клопидогрела в активный метаболит, что приводит к его неэффективности. В таком случае необходимо использовать альтернативные препараты. Если же клопидгрел применяется в сочетании с EFV или NVP, количество активного метаболита, напротив, увеличивается вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6. АТV, не усиленный RTV, повышает действие дипиридамола вследствие ингибирования фермента UGT1A1.

Таблица 1. Лекарственные взаимодействия между АРП и антикоагулянтами/антиагрегантами

Антиретровирусная и иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов В настоящее время показания для трансплантации органов у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц, не инфицированных ВИЧ. В эпоху современной АРТ выживаемость после трансплантации органов у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее существенно не различается. Поскольку после трансплантации органов больным ВИЧ-инфекцией назначают иммуносупрессивную терапию, то, независимо от количества CD4+ -лимфоцитов, пациентам показано назначение АРТ.

Поскольку метаболизм препаратов циклоспорин и такролимус (ингибиторы кальневрина) осуществляет фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450, существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и антиретровирусными средствами, в первую очередь из группы ИП ВИЧ. При необходимости использовать в схеме АРТ ИП ВИЧ следует тщательно контролировать концентрацию иммуносупрессантов в плазме крови (табл. 2, 3). Так, концентрация препарата такролимус в плазме при его сочетании с усиленным RTV ИП (LPV/r и др.) повышается в 10–100 раз, в связи с чем доза такролимуса может быть уменьшена на 90–99%. При использовании циклоспорина А в комбинации с бустированным ИП (например, FPV и др.) необходимо снижение дозы иммуносупрессанта в 12 раз. Если FPV применяется без усиления RTV, то дозу циклоспорина А следует уменьшить в 3,5 раза.

При включении в схему АРТ препаратов из группы ННИОТ лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами существенно менее выражены. При сочетании EFV и такролимуса не требуется изменений дозировок препаратов. Если циклоспорин А назначают одновременно с EFV, то у части пациентов, возможно, потребуется увеличение дозы циклоспорина А. В данном случае необходим мониторинг концентрации этого препарата в плазме крови. Вероятно, существуют лекарственные взаимодействия между ИП ВИЧ и рапамицином, однако клинических данных о наличии таких взаимодействий крайне мало.

Препараты из группы ИИ ВИЧ (RAL и DTG), рецепторов CCR5 (MVC), процесса слияния (ENF) практически не оказывают влияния на метаболизм иммуносупрессанов, в связи с чем нет необходимости коррекции дозировок препаратов. Таким образом, выбор схемы АРТ для каждого больного ВИЧинфекцией, подвергшегося операции по трансплантации органа, осуществляется индивидуально, с учетом наличия лекарственных взаимодействий между АРП и иммуносупрессивными препаратами. На территории Российской Федерации применение заместительной терапии метадоном и бупренарфином не разрешено. Вместе с тем следует отметить, что существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и АРП (табл. 4, 5).