В настоящее время описаны следующие механизмы патогенеза постковидного синдрома: прямое повреждающее действие вируса и длительная его персистенция; нарушение кишечной микробиоты, иммунная дисрегуляция и развитие аутоиммунных процессов; синдром системного воспалительного ответа; нарушение гемостаза (тромбоз) и васкулопатия; эндокринная, метаболическая, нервная и вегетативная дисфункция; измененный метаболизм серотонина, дисбаланс пептидов, образующихся в результате воздействия на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE) 1 и 2 типов; последствия терапии критических состояний [6, 7]. Поражение ЖКТ при COVID-19 связано со способностью SARS-CoV-2 напрямую его инфицировать путем присоединения к АСЕ 2 типа.
Эти рецепторы экспрессируются в мышечной и слизистой оболочке кишечника, включая эпителиальные клетки, в холангиоцитах, гепатоцитах, клетках протоков поджелудочной железы, ацинарных и островковых клетках, а также в сосудистой сети ЖКТ [8, 9, 10]. ACE 2 типа играют значимую роль в гомеостазе и функциях кишечника. Они регулирует перфузию кровотока за счет увеличения сосудистого сопротивления (особенно мезентериальной сосудистой сети); способны усиливать выработку слизистой оболочкой окиси азота, которая регулирует свойства эпителиального барьера, модулируют ионный транспорт и парацеллюлярную проницаемость; индуцируют дуоденальную секреторную реакцию бикарбоната слизистой оболочки на кислоту из желудка и стимулируют абсорбцию натрия и воды; участвуют в расслаблении мускулатуры ЖКТ.
Современные данные свидетельствуют о том, что ACE 2 типа участвуют в регуляции воспаления и иммуномодуляции [10, 11]; регулируют гомеостаз и всасывание аминокислот в кишечнике, выработку антимикробных пептидов, перистальтику кишечника и кишечную микробиоту независимо от ренин-ангиотензиновой системы [10, 12]; влияют на электрофизиологические и синаптические функции нейронов энтеральной нервной системы, изменяя моторику, чувствительность и механизмы воспаления в ЖКТ [13]. Кишечный ACE2 функционирует как шаперон для переносчика аминокислот B0AT1, комплекс B0AT1/ACE2 в эпителии кишечника действует как регулятор состава и функции кишечной микробиоты.
Изменения комплекса B0AT1/ACE2 приводят к микробному дисбактериозу за счет усиления местных и системных иммунных реакций [7]. Желудочно-кишечные проявления могут возникать в результате прямого цитопатического действия вируса на эпителий слизистых оболочек, последующей мальабсорбции, индуцированнной воспалительной реакцией с инфильтрацией плазматическими клетками и лимфоцитами собственной пластинки кишечника [14, 15]. С другой стороны SARS-CoV-2 может быть инактивирован в просвете кишечника биоактивными молекулами, вырабатывающимися в толстой кишке при низком pH (индукция интерферона III типа, опосредованная митохондриальным противовирусным сигнальным белком) [16, 17, 18].
Прямое повреждение ЖКТ продолжается при затяжном течении инфекции вследствие тропности вируса к клеткам органов пищеварительной системы, дополнительно реализуется на фоне проведения реанимационных мероприятий и многокомпонентной интенсивной терапии, а также при обострении в этом периоде хронических заболеваний органов пищеварения [19]. У пациентов через 4 месяца после острого COVID-19 выявлены повышенные сывороточные уровни интерферонов β, λ1, γ; хемокинов CXCL9, CXCL10; IL-8; растворимого Т-клеточного иммуноглобулина и содержащего муцин-домена-3 TIM3. При этом, у пациентов с постковидным синдромом по сравнению с выздоровевшими от COVID-19 через 8 месяцев после заражения были достоверно выше циркулирующие уровни интерферонов β и λ1, экспансия Т-клеток памяти, активированных (CD86+, CD38+) плазмоцитоидных дендритных клеток и CD14+, CD16+ моноцитов [20].
Нейротропность вируса нарушает центральную регуляцию, изменяет взаимоотношения симпатической и парасимпатической систем, с преобладанием симпатикотонии, что дискординирует основные функции ЖКТ, приводя к нарушению секреции, тонуса, моторной активности [21]. В свою очередь, механизмы повреждения нервной системы при COVID-19 реализуются посредством нейровоспаления, нейродегенерации, тяжелого системного воспаления, микрососудистого тромбоза [22, 23, 24]. Выраженность иммунной активации ассоциируется с когнитивно-поведенческими изменениями и развитием посттравматического стрессового расстройства [25, 26].
Иммунотромботический синдром, индуцированный вирусом, также приводит к системному поражению ЖКТ [27]. Микро- и макротромбоз сосудов, эндотелиальная дисфункция и тромботическая микроангиопатия у пациентов с COVID-19 и в постковидном периоде возникают на фоне гипоксии, гипервоспаления и гиперкоагуляции, вследствие высвобождения провоспалительных цитокинов, активации комплемента и тромбоцитов (взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами) [28, 29, 30]. Установлена длительная персистенция вируса в ЖКТ, дыхательных путях, нервной системе, моноцитах, макрофагах [31, 32, 33, 34, 35, 36, 37]. Выделение вируса в пробах кала после респираторной его элиминации может продолжаться до 10 недель с момента начала заболевания.
Систематический обзор с метаанализом (95 исследований) показал, что у 64% пациентов вирус определялся в кале в среднем 12,5 дней (максимум до 33 дней) после отрицательного респираторного мазка [38, 39]. В другом систематическом обзоре (55 исследований; 1348 пациентов) вирус обнаруживался в кале почти в половине случаев, а ПЦР в образцах кала (в среднем 19 дней) определялась дольше, чем в респираторных пробах [40]. Установлена экспрессия РНК SARS-CoV-2 в слизистой оболочке кишечника примерно через 7 месяцев после легкого острого COVID-19 у 32 из 46 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Вирусный нуклеокапсидный белок сохранялся у 24 из 46 пациентов в эпителии кишечника и CD8 + Т-клетках.
Персистенция вирусного антигена не была связана с тяжестью острого COVID-19, иммуносупрессивной терапией и воспалением кишечника [41]. Хроническая дисрегуляция иммунной системы способствует низкоинтенсивному воспалению, ведущему к полиорганной дисфункции, синдрому активации тучных клеток, стойкой персистенции хронических инфекций, индукции аутоиммунных реакций [42, 43, 44]. Гуморальные эндокринные и метаболические нарушения связаны с изменением содержания серотонина, что нарушает механизмы формирования и восприятия боли, способствует развитию депрессии; с повышением уровня брадикинина, что способствует увеличению проницаемости сосудов, отѐку тканей, потенцированию боли; с активацией тучных клеток, связанной с формированием и потенцированием хронической воспалительной реакции [45, 46].