7. Дополнительная информация, (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

До 10% случаев ПГПТ имеют наследственную природу (таб. 5). Наследственные формы ПГПТ характеризуются манифестацией в молодом возрасте и отсутствием гендерных отличий [5]. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет своевременно поставить диагноз и начать скрининг компонентов синдрома и их лечение, что особенно важно для бессимптомных заболеваний.

Таблица 5. Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием ПГПТ

Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, включая молекулярно-генетическое тестирование, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [320]: - манифестация ПГПТ у пациентов моложе 40 лет; 57 - множественное поражение ОЩЖ в любом возрасте; - персистенция/рецидив ПГПТ; - наличие 2-х и более МЭН-ассоциированных образований (опухолей ОЩЖ, нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ), аденомы гипофиза); - родственник первой линии родства - носитель мутации в гене MEN1 даже в случае отсутствия симптомов; - гастринома или НЭО поджелудочной железы в любом возрасте при наличии 2-х и более МЭН-ассоциированных опухолей, не относящихся к классической триаде МЭН-1.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: МЭН-1 синдром - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное герминальными мутациями в гене MEN1. MEN1 является геном-супрессором опухолевого роста и кодирует белок менин, регулирующий различные функции клеточного и геномного гомеостаза. Корреляций между генотипом и фенотипом заболевания не выявлено [5]. Распространенность синдрома составляет 2-3 случая на 100 000 человек. Для выявления потенциальных носителеймутацийв гене MEN1 необходим тщательный сбор анамнеза жизни как самого пациента, так и его ближайших родственников.

Синдром МЭН-1 характеризуется сочетанным развитием опухолей ОЩЖ (в 95% случаев), аденогипофиза (15-55%) и островкового аппарата поджелудочной железы (30- 80%), представляющими собой «классическую триаду» заболевания. Реже диагностируются опухоли надпочечников, НЭО тимуса, легких и желудочно-кишечного тракта, ангиофибромы, коллагеномы, липомы, лейомиомы, менингиомы и другие [321- 327]. Большинство новообразований в рамках синдрома являются доброкачественными, клиническая картина заболевания как правило обусловлена гормональной гиперсекрецией или проявлением «масс-эффекта», однако сохраняется высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с МЭН-1 синдромом ниже по сравнению с общей популяцией и составляет около 55 лет [325, 328]. Наиболее часто причиной смерти становятся дуодено-панкреатические нейроэндокринные опухоли, а также карциноиды тимуса и бронхов [325].

ПГПТ, как правило, является первым проявлением синдрома (до 75%) [321, 329, 330], при этом распространенность МЭН-1 среди пациентов ПГПТ составляет 1-18% [329]. Дебют ПГПТ при МЭН-1 обычно приходится на период между 20 и 25 годами [324, 329, 58 331], при этом пенетрантность заболевания при МЭН-1 с возрастом достигает 90-100% [332]. Поражение ОЩЖ чаще бывает множественным и как правило, не является одномоментным (множественные гиперплазии или аденомы). В 20% случаев возникает поражение дополнительных и эктопированных ОЩЖ, с возможной локализацией в тимусе, щитовидной железе, переднем средостении и, иногда, в перикарде [329, 333, 334].. Клиническая картина представлена как бессимптомной (асимптомная гиперкальциемия), так и симптомной формой ПГПТ (НЛ, фиброзно-кистозный остеит, синдром полидипсииполиурии, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ). Для ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома характерна большая частота рецидивов по сравнению со спорадическими формами [321, 329, 335].

Среди аденом гипофиза преобладают пролактиномы (65%) и соматотропиномы (25%), реже встречаются кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы гипофиза (около 5%)[326]. Средний возраст манифестации - 38 лет, в 25% спорадического и в 10% семейного МЭН-1 аденомы гипофиза могут быть первым проявлением синдрома [322, 334]. Средний возраст на момент постановки диагноза НЭО ЖКТ – примерно 40 лет, при этом к 80 годам примерно у 80% пациентов МЭН-1 развивается дуоденопанкреатическая НЭО [336-338]. Гормонально-неактивные НЭО ПЖ относятся к наиболее распространенным энтеропанкреатическим образованиям (50-80% в возрасте до 50 лет), и имеют худший прогноз по сравнению с гормонально-активными образованиями [325]. Реже диагностируются гормонально-активные образования - гастриномы (~20-30%), инсулиномы (~10%), випомы и глюкагономы (<5%) [325, 339].

Согласно проведенным исследованиям, вероятность генетической природы ПГПТ тем выше, чем меньше возраст дебюта заболевания [321], однако рекомендаций о генетическом скрининге в возрасте до 30, 35 или 40 лет не сформулировано [332, 340-343]. Отдельно можно выделить группу пациентов с ПГПТ моложе 40 лет с сочетанным полигландулярным поражением ОЩЖ, как наиболее подозрительную в отношении синдрома МЭН-1, даже несмотря на отсутствие отягощенного семейного анамнеза [340, 344]. Результаты пилотных исследований российской популяции свидетельствуют о смещении возраста манифестации заболевания на 3 декаду жизни, в связи с чем рекомендуемый возрастной порог для проведения генетического исследования составляет до 40 лет [334, 345].

Пациентам с симптомным ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома рекомендуется хирургическое лечение в объеме субтотальной или тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией с целью профилактики рецидива заболевания [237, 346-351].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к целям лечения ПГПТ при МЭН-1 можно отнести: достижение и поддержание стойкой нормокальциемии, снижение риска стойкой гипокальциемиии в послеоперационном периоде. В связи с полигландулярным поражением ОЩЖ при МЭН-1 синдроме, основным методом лечения ПГПТ остается билатеральная ревизия шеи с субтотальным (≥ 3,5 желез) или тотальным удалением ОЩЖ с аутотрансплантацией участка наименее измененной в плечелучевую мышцу, характеризующиеся наименьшим риском рецидива заболевания [346-350]. Частота развития хронического гипопаратиреоза, в том числе тяжелого течения, значимо выше в группе тотального удаления ОЩЖ, чем в группе субтотальной ПТЭ [346-348]. При выборе объема хирургического лечения необходимо учитывать такие факторы, как выраженность изменений ОЩЖ, опыт хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция. Не достигнуто единого консенсуса в отношении сроков проведения хирургического лечения. Ранняя ПТЭ может значимо снизить частоту и тяжесть долгосрочных осложнений гиперпаратиреоза, но ассоциирована с более ранним рецидивом ПГПТ и развитием хронического гипопаратиреоза [351]. Пациентам с бессимптомной формой заболевания может быть рекомендовано динамическое наблюдение с регулярной оценкой показателей фосфорно-кальциевого обмена и проведение ПТЭ в случае прогрессирования заболевания [352].