Реципиентов донорских органов нуждаются в пожизненной иммуносупрессивной терапии. Режим терапии подбирается строго индивидуально в зависимости от особенностей донорского органа, клинического состояния больного и переносимости лекарственных препаратов.
Иммунодепрессанты «критичной дозы»
Ряд иммунодепрессантов, применяемых в трансплантологии, представляют собой жизненно важные препараты «критичной дозы». Например, циклоспорин и такролимус относятся к ингибиторам кальциневрина, обладают узким терапевтическим индексом и являются базовыми компонентами схем иммуносупрессивной терапии. Дозы препаратов циклоспорина и такролимуса подбираются с помощью определения концентрации действующего вещества в крови. К препаратам «критичной дозы» также относят сиролимус, эверолимус, микофенолата мофетил, микофенолат натрия.
Воспроизведенные лекарственные средства и биоэквивалентность
С целью повышения ценовой доступности лекарств на рынках многих стран, включая Россию, появляются воспроизведенные лекарственные средства (генерики).
Регистрация генериков осуществляется на основании подтверждения так называемой фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности) и фармацевтической эквивалентности (доза, лекарственная форма) генерика оригинальному препарату в исследованиях с участием здоровых добровольцев.
Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если показатели их биологической доступности после приема равных доз находятся в предустановленных пределах. Цель установления биоэквивалентности состоит в том, чтобы показать эквивалентность фармакокинетических свойств оригинального препарата и его генерика, что позволяет экстраполировать клинические данные, полученные при применении оригинального препарата, на генерик. Два лекарственных препарата, содержащих одно и то же действующее вещество, считаются биоэквивалентными, если их биодоступность (по скорости и количеству всасывания) после приема в эквимолярных дозах находится в пределах заранее принятых лимитов. Эти лимиты устанавливаются с целью обеспечения гарантии сопоставимости клинических результатов, т.е. схожей эффективности и безопасности.
В соответствии с принятыми в Российской Федерации нормами для определения биоэквивалентности испытуемых препаратов используются такие фармакокинетические параметры, как AUC и Cmax. Два препарата считаются биоэквивалентными, если 90% доверительные интервалы отношения средних значений этих параметров для тестируемого и референсного препаратов находятся в пределах 80–125%. Однако для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом рекомендуются более жесткие лимиты оценки биоэквивалентности (доверительный интервал сужается до 90–111%). В недавно обновленном руководстве EMEA (European Medicines Agency) сказано, что «в некоторых условиях необходимо определять и фиксировать дополнительные фармакокинетические параметры». К этим параметрам, кроме AUC и Cmax, относятся константа скорости реакции, Т1/2 и TСmax. Последний параметр имеет особое значение для иммунодепрессантов с учетом использования C2 как суррогатного маркера Cmax, а также стратегии использования ограниченного количества проб для прогнозирования экспозиции препарата.
Проблемы взаимной замены оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств в посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии
Существует предположение о том, что у одного и того же пациента схожие кривые концентрация–время обеспечивают схожие концентрации лекарственного средства в зоне действия, что, в свою очередь, дает схожий эффект и, таким образом, терапевтическая эквивалентность предполагается на основании доказанной биоэквивалентности.
Тем не менее, в реальной клинической практике на терапевтическую эффективность иммунодепрессанта могут оказывать влияние и другие факторы, которые не оцениваются при установлении биоэквивалентности. К таким факторам относятся особенности фармакокинетики препаратов у пациентов, перенесших разные типы трансплантации, взаимодействия между лекарственными препаратами, влияние сроков после трансплантации (стабильные пациенты или пациенты с недавно перенесенной трансплантацией), сопутствующие заболевания, особенности генетики и метаболизма, а также гематокрит и уровень белков крови. Исследования биоэквивалентности в основном проводят с участием здоровых добровольцев, не принимающих другие лекарственные средства и имеющих нормальную функцию почек, печени и сердца. При переносе результатов таких исследований на пациентов с пересаженными органами следует учитывать эти ограничения. Особое значение придается лекарственной форме (форме доставки) препарата, которая во многом определяет стабильность и предсказуемость фармакокинетческой кривой.
Другим важнейшим фактором, оказывающим влияние на эффективность лекарственного мониторинга в целом, является взаимосвязь между мониторируемым показателем (например, C0) и системной экспозицией (AUC) для тестируемого препарата. Ценность применения данного показателя для терапевтического лекарственного мониторинга базируется на его корреляции с AUC, которая была доказана для оригинального препарата и не может быть механически экстраполирована на его генерики, поскольку соотношение между AUC и С0 является специфичным для каждого препарата. Поэтому с практической точки зрения биоэквивалентность оригинальных и генерических иммунодепрессантов не может быть принята за терапевтическую эквивалентность.
Новые генерические препараты, проходящие регистрацию, должны продемонстрировать биоэквивалентность только оригинальному препарату, но не остальным зарегистрированным генерикам. Хотя в повседневной практике генерические препараты считаются взаимозаменяемыми, несложно предположить, что отклонение средних показателей AUC и Cmax после замены одного генерического препарата на другой может оказаться выше максимально допустимого и привести к существенному изменению терапевтического эффекта. Последовательный перевод пациентов на различные генерики, отличающиеся друг от друга названием и внешним видом лекарственной формы может привести к недоразумениям и ошибкам со стороны пациента, которые в свою очередь чреваты не только серьезными клиническими последствиями, но и потенциальным отрицательным влиянием на приверженность к лечению.