Целью лекарственного лечения больного ГЦР является увеличение продолжительности жизни. Внепеченочное метастазирование, прогрессирование процесса в печени после применения локальных методов лечения - показание к лекарственной терапии. ГЦР - опухоль, устойчивая к цитотоксической терапии, поэтому рекомендуется в первую очередь рассмотреть возможность лечения в рамках клинических исследований. Определение показаний и противопоказаний к химиотерапии ГЦР лучше отнести к компетенции мультидисциплинарных специализированных центров/отделов имеющих опыт лечения ГЦР. Наличие и выраженность цирроза печени конкурентно влияют на продолжительность жизни. При суб- и декомпенсированном циррозе (класс Child-Pugh В или С) цитотоксическое лечение не проводится.
Стандартное обследования до назначения системной химиотерапии и в процессе лечения призвано оценить распространенность ГЦР (по BCLC), наличие и выраженность цирроза печени (портальная гипертензия, функциональные резервы печени: класс по Child-Pugh) и обязательно включает:
- Развернутый клинический анализ крови (Leu, Hb, Plt)
- Биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, общий билирубин (+фракции), белок, альбумин, печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, гамма-ГТ, щелочная фосфатаза)
- СРБ (С-реактивный белок)
- Коагулограмма (МНО - ед, ПВ (протромбиновое время) - сек)
- Альфа- фетопротеин (АФП) Ме/мл
- ЭГДС
- КТ или МРТ с в/в контрастированием
Лекарственная терапия ГЦР возможна при наличии противопоказаний к локальным методам лечения. Согласно классификации BCLC это случаи заболевания не хуже стадии С: объективное состояние больного по шкале ECOG в пределах 0-1, цирроз класса А (Child-Pugh). Как правило, опухолевый процесс характеризуется множественным метастатическим поражением печени, других органов и систем. Прогноз жизни больного ГЦР часто определяется не только опухолевым процессом, но и течением цирроза печени. Поэтому, из других важных критериев отбора больных ГЦР для проведения химиотерапии необходимо указать следующие:
1. наличие морфологической (цитологическая/гистологическая) верификации опухолевого процесса
- a. не требуется, если выявляется типичная для ГЦР рентгенологическая картина гиперваскулярной (с вымыванием контраста в венозную фазу) опухоли печени на фоне цирроза по данным 2-х контрастных исследований в сочетании с высоким (>400 нг/мл) уровнем АФП.
2. объективное прогрессирование после предыдущего вида лечения,
3. ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
4. сопутствующие заболевания (состояния) контролируются стандартной (медикаментозной) терапией
5. контролируемые проявления портальной гипертензии
- асцит 1-2 ст,
- варикозное расширение вен пищевода 1 -2 ст,
- энцефалопатия 0-1 ст
6. показатели крови:
- общий билирубин < 51 мкмоль/л
- АСТ/АЛТ < 5 лимитов верхней границы нормы (ВГН),
- МНО < 1,5
- Тромбоциты >40 х 10*9/л (только для терапии сорафенибом!)
- Нейтрофилы > 1,0 х 10*9/л
- Креатинин < 1,5 лимитов ВГН
- Альбумин > 28 г/л
- Нет электролитных нарушений
Современные возможности лекарственной терапии ГЦР ограничены. Поэтому, при выборе варианта лечения в первую очередь следует рассмотреть возможность проведения лечения в рамках исследовательских программ (например, клинических исследований).
Сорафениб - на сегодня единственный препарат, достоверно увеличивающий продолжительность жизни больных распространенным ГЦР. По результатам неинтервенционного клинического исследования GIDEON (>3200 пациентов) медиана продолжительности жизни больных печеночно-клеточным раком не подлежащих оперативному и локорегионарному лечению составляет 13,6 мес (при компенсированной функции печени - не хуже Child-Pugh А). В ряде случаев, особенно при успешном лечении цирроза возможно и оправдано применение сорафениба и при циррозе Child-Pugh В. Пока не выделено каких-либо предикторов эффективности лечения сорафенибом. Начальная суточная доза сорафениба составляет 800 мг. При развитии выраженной (>2 степени) специфической токсичности суточная доза может быть снижена до 600/400/200 мг, возможен временный перерыв в приеме препарата с последующей редукцией дозы.
Лечение сорафенибом может осложняться диареей, повышением АД, астенией и кожной токсичностью в виде сыпи, эритемы, зуда и ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ладонноподошвенный синдром). Обычно проявления токсичности хорошо корригируются назначением дополнительной симптоматической терапии или редукцией дозы Сорафениба. Так при диарее рекомендуется соблюдение диеты с исключением овощей и фруктов, назначается лоперамид, при повышении АД - антигипертензивная терапия, при кожной токсичности - антигистаминные препараты и кремы (с мочевиной) местно. При развитии токсичности 3-4 степени необходим перерыв в приеме препарата на 1 неделю, активная симптоматическая терапия. При уменьшении проявлений токсичности < 2 степени лечение сорафенибом возобновляется в редуцированной дозе и на фоне симптоматической терапии. Непереносимая токсичность лечения сорафенибом в дозе 200 мг/через день - показание к отмене терапии.
Терапия сорафенибом возможна при уровне тромбоцитов выше 50 тыс/мкл (не увеличивает вероятности геморрагических осложнений) без признаков геморрагического синдрома.
Цитотоксическая полихимиотерапия эффективна в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительности жизни; в ряде случаев может рассматриваться в качестве паллиативной опции. При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствии противопоказаний возможна химиотерапия антрациклин-/платино-содержащими режимами в сочетании с фторпиримидинами. (таблица 3) Больные циррозом печени плохо переносят химиотерапию, что резко снижает возможности проведения активного лечения.
Лекарственное лечение ГЦР при хроническом гепатите В или носительстве вируса гепатита В проводится одновременно с противовирусным лечением препаратами - аналогами нуклеотидов (например, энтекавир 0,5 или 1 мг/сут). Противовирусное лечение проводится независимо от выраженности цитолитического синдрома и количества копий вируса все время химиотерапии.
Хронический гепатит С не влияет на возможности проведения системной противоопухолевой терапии: нет убедительных данных, свидетельствующих об активации HCV-инфекции, или гепатита С на фоне иммуносупрессии. Однако, химиотерапия у пациентов с хроническим гепатитом С чаще осложняется гепатотоксичностью и лекарственным гепатитом. Больные ГЦР на фоне хронического гепатита С не нуждаются в специфическом противовирусном лечении. Неспецифическая терапия для профилактики лекарственного поражения печени -препараты урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг/кг/сут), S-адеметионина (800 мг/сут). Назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов неэффективно.