Молекулярная патология предопухолевых изменений в поджелудочной железе. По мере усугубления изменений от PanIN (Pancreatic Intraepithelial neoplasia) до инвазивного рака поджелудочной железы нарастает количество мутаций. Частота мутации k-ras: при PanINIA -36 %, PanINIB - 44 %, PanIN2-3 - 86 %. При PanIN 1 наиболее часто встречаются мутации KRAS и укорочение теломер, при PanIN 2 - мутации CDKN2A, на стадии PanIN3 и инвазивного рака появляются инактивирующие мутации TP53, BRCA2, SMAD4 (DPC4). PanIN отличаются от внутрипротоковой папиллярной муцинозной опухоли экспрессией MUC1 и отсутствием экспрессии MUC2, в то время как внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль (ВПМО) кишечного типа экспрессирует MUC2. В связи с этим постепено подтверждается предположение о двух типах внутрипротоковых папиллярных муцинозных опухолях: ВПМО кишечного типа - менее злокачественная и ВПМО панкреатобилиарного типа - более злокачественная. ВПМО панкреатобилиарного типа, как и PanIN3, лежит в основе наиболее агрессивной протоковой аденокарциномы. ВПМО кишечного типа предшествует протоковой аденокарциноме с меньшим потенциалом злокачественности.
Молекулярная патология онкогенов. Давно установлено: активирующая точечная мутация KRAS встречается более чем в 90 % протоковых аденокарцином. Мутации или амплификации стимулирующих генов, гиперэкспрессия ERBB2 регистрируются в 70 % протоковых аденокарцином.
Молекулярная патология опухоль-супрессорных генов.
Ген CDKN2A инактивирован за счёт гомозиготной делеции в 40 % аденокарцином поджелудочной железы, за счёт утраты одного из аллелей вместе с интрагенной мутацией второго аллеля - ещё в 40 % аденокарцином, за счёт метилирования промотера - в 15 % случаев.
Ген TP53 инактивирован за счёт утраты одного из аллелей вместе с интрагенной мутацией второго аллеля в 75 % аденокарцином поджелудочной железы.
Ген SMAD4 инактивирован в 55 % случаев рака поджелудочной железы за счёт гомозиготной делеции в 35 % случаев, за счёт утраты одного из аллелей вместе с интрагенной мутацией второго аллеля в 20 % аденокарцином. Отсутствие экспрессии белка данного гена является диагностическим критерием при исследовании биопсийного материала опухоли поджелудочной железы.
Ген BRCA2 инактивирован в 7 % случаев аденокарцином поджелудочной железы, причём в большинстве случаев один аллель гена был инактивирован герминальной мутацией.
К другим инактивированным генам относятся MKK4, STK1, рецепторы 1 и 2 TGFb, FANC-каскад.
Молекулярная патология генов репарации ДНК
Микросателлитная нестабильность была выявлена в 4 % случаев аденокарцином поджелудочной железы. В этих опухолях также отмечается дикий тип KRAS, частые мутации BRAF, медуллярный тип аденокарциномы поджелудочной железы.