Одним из частых клинически значимых побочных эффектов ПХТ является тошнота и рвота. Эти побочные явления приводят не только к ухудшению самочувствия пациента, снижению качества жизни, но и препятствуют применению лекарственных препаратов в пероральной форме, а также приему пищи. Появление новых комбинаций противоопухолевых средств приводит к улучшению результатов терапии онкогематологических больных, однако выраженная тошнота и рвота могут ограничивать применение химиопрепаратов в полных дозах, отрицательно влиять на приверженность больных лечению. В связи с этим контроль тошноты и рвоты играет жизненно важную роль в сопроводительной терапии больных гемобластозами [114,189-194].
Тошнота и рвота развиваются при возбуждении рвотного центра несколькими путями - при воздействии нейротрансмиттеров на его рецепторы, или при поступлении в него импульсов от хеморецепторов триггерной зоны. Химическими веществами, вызывающими активацию рвотного центра, являются дофамин, серотонин, гистамин, ацетилхолин и субстанция Р (нейрокинин-1 - NK-1). Противорвотные препараты избирательно блокируют какой-либо из перечисленных нейротрансмиттеров.
Типы тошноты и рвоты
- Острая рвота - развивается в первые 24 ч после ПХТ; отличается высокой интенсивностью; редко сопровождается тошнотой.
- Отсроченная рвота - развивается на 2-5 сутки после начала ПХТ; менее интенсивна, чем острая; часто сопровождается постоянной тошнотой.
- Условно-рефлекторная рвота - развивается как условный рефлекс на ПХТ и/или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку; риск ее развития увеличивается с количеством курсов ПХТ; может сохраняться в течение длительного времени после окончания ПХТ.
- Неконтролируемая тошнота и рвота - развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции.
- Рефрактерная рвота - возникает на последующих курсах ПХТ при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.
Эметогенный потенциал противоопухолевых препаратов
Эметогенность - это риск развития рвоты у больных, получающих противоопухолевый препарат (в монорежиме, без противорвотной терапии). Выделено 4 градации эметогенного потенциала (см. таблицу 1) [114,189-194]:
- минимальный - развитие рвоты менее чем у 10% пациентов;
- низкий - развитие рвоты у 10 - 30% пациентов;
- средний - развитие рвоты у 30 - 90% пациентов;
- высокий - развитие рвоты более чем у 90% пациентов.
Таблица 1. Уровень эметогенности основных противоопухолевых препаратов
| Уровень эметогенности | Противоопухолевые препараты для внутривенного введения | Противоопухолевые препараты для перорального приема |
| Высокий (>90%) | комбинация антрациклин/циклофосфамид дакарбазин кармустин мехлорэтамин стрептозоцин циклофосфамид > 1500 мг/м2 цисплатин | гексаметилмеламин прокарбазин |
| Умеренный (30-90%) | азацитидин алемтузумаб бендамустин бусульфан даунорубицин доксорубицин идарубицин иринотекан иринотекан [липосомальная форма] ифосфамид карбоплатин клофарабин оксалиплатин ромидепсин темозоломид тиотепа трабектедин циклофосфамид <1500 мг/м2 цитарабин >1000 мг/м2 эпирубицин | босутиниб винорельбин иматиниб кабозантиниб кризотиниб ленватиниб темозоломид трифлуридин-типирацил церитиниб цикло фос фамид |
| Низкий (10-30%) | атезолизумаб афлиберцепт белиностат блинатумомаб бортезомиб | аксатиниб алектиниб афатиниб вандетаниб венетоклакс |
| | брентуксимаб винфлунин гемцитабин доксорубицин пегилированный липосомальный доцетаксел иксабепилон ипилимумаб кабазитаксел карфилзомиб катумаксумаб метотрексат митоксантрон митомицин наб-паклитаксел нецитумумаб паклитаксел панитумумаб пеметрексед пертузумаб темсиролимус топотекан трастузумаб-эмтанзин цетуксимаб цитарабин < 1000 мг/м2 элотузумаб эрибулин этопозид 5 -фторурацил | вориностат дабрафениб дазатиниб ибрутиниб иделалисиб иксазомиб капецитабин кобиметиниб лапатиниб леналидомид нилотиниб олапариб осимертиниб пазопаниб палбоциклиб панобиностат понатиниб регорафениб сонидегиб сунитиниб талидомид тегафур-урацил траметиниб флударабин эверолимус этопозид |
| Минимальный (<10%) | бевацизумаб блеомицин винбластин винкристин винорельбин даратумумаб кладрибин | бусульфан вемурафениб висмодегиб гефитиниб гидроксиуреа мелфалан метотрексат |
| | ниволумаб обинутузумаб офатумумаб пембролизумаб пиксантрон пралатрексат рамуцирумаб ритуксимаб трастузумаб флударабин 2-хлордеоксиаденозин | помалидомид руксолитиниб сорафениб хлорамбуцил эрлотиниб 6 тиогуанин |
Рекомендации экспертов по принципам противорвотного (антиэметогенного) лечения основываются на том, в какую категорию эметогенного потенциала входит цитостатик [114,189-194]. Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения определяется, как правило, для режима однодневного введения, то есть определяется эметогенность разовой дозы. В основу эметогенной классификации таблетированных препаратов положен учет эметогенности полного курса лечения. Эметогенность комбинированного режима ПХТ определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Это положение является абсолютно верным для режимов, включающих высокоэметогенные цитостатики. Комбинация средне-эметогенных цитостатиков может повышать эметогенность режима в целом.
Противорвотные препараты
Для клинического применения используется 5 групп препаратов, обладающих противорвотным действием [114,189-194]:
- Антагонисты 5-1 ПЗ-рецепторов (HT - гидрокситриптамин). Эта группа препаратов включает ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон. Механизм действия препаратов обусловлен способностью селективно блокировать серотониновые 5-НТЗ-рецепторы, предупреждая возникновение рвотного рефлекса вследствие стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов также угнетают центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-НТЗ-рецепторы дна IV желудочка головного мозга. Препараты назначаются за 30-60 минут до ХТ. В таблице 2 указан режим дозирования антагонистов 5-НТЗ-рецепторов. Необходим мониторинг ЭКГ, электролитов у больных с признаками кардиальных нарушений. Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов могут удлинять интервал QT, в связи с чем у пациентов с синдромом удлинения QT следует избегать применения 5-НТЗ-антагонистов, за исключением палоносетрона, который не оказывает влияния на интервал QT. Палоносетрон - высокоселективный антагонист серотониновых рецепторов, имеющий самый длительный период полувыведения (до 40 часов). Применяется однократно с 1-го дня 1-го цикла при однодневном курсе ПХТ и через день - при многодневном курсе ПХТ.