Причины нарушения половой дифференцировки

Поставить закладку

В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу).

Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Причины нарушения половой дифференцировки по Н. Лавину (1999) представлены следующим образом.

А. Причины нарушений генетического пола [16]

Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Шерешевского— Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Шерешевского-Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X [delXp-]).
Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом (овотестикулярным НПР).
Точечные мутации генов на хромосомах (например — мутации гена SRY на Y-хромосоме). Указанные мутации, представлены нами в таблице 4, составленной по сводным литературным данным.

Таблица 4

Гены, участвующие в формировании НПР [10, 21-23, 52]

Ген	Белок	Локали зация	Наследо вание	Гонады	Мюлле ровы структ уры	Наружные половые органы	Фенотипические проявления
46, XY НПР
Аномалии одного гена
WT1	Транскрипцио нный фактор	11p13	AD	Дисгенети ческие яички	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	Опухоль Вильмса, почечные аномалии, опухоли половых структур (WAGR, Denys-Drash и Frasier синдромы)
SF1 (NR5A1)	Ядерный рецептор TF	9q33	AD/AR	Дисгенети ческие яички	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	Более тяжелые фенотипические проявления включают первичную надпочечниковую недостаточность; умеренные — частичную дисгенезию гонад
SRY	TF	Yp11.3	Y	Дисгенети ческие яички или ovotestis	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	—
SOX9	TF	17q24- 25	AD	Дисгенети ческие яички или ovotestis	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	Камптомелическая дисплазия
DHH	Сигнальная молекула	12q13.1	AR	Дисгенети ческие яички	+	Женские	Тяжелые фенотипические проявления включают минифасцикулярну ю невропатию; в других случаях — изолированная дисгенезия гонад
ATRX	Геликаза	Xq13.3	X	Дисгенети ческие яички	—	По женскому типу, недифференци рованные или мужские	а-талассемия, умственная отсталость
ARX	TF	Xp22.1 3	X	Дисгенети ческие яички	—	Недифференци рованные	Лиссэнцефалия, эпилепсия, нестабильность температуры
Нарушения полового (тестикулярного) развития: хромосомные изменения с участием ключевых генов
DMRT1	TF	9p24.3	Моносо мные делеции	Дисгенетич еские яички	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	Умственная отсталость
DAX1 (NR0B1)	Ядерный рецептор TF	Xp21.3	dupXp21	Дисгенез семенников и яичников	+ / —	По женскому типу или недифференци рованные	--
WNT4	Сигнальная молекула	1p35	dup1p35	Дисгенетич еские яички	+	Недифференцированные	Умственная отсталость
Нарушения синтеза гормонов или их функции
LHGCR	Рецептор G-белка	2p21	AR	Яички	—	По женскому типу или недифференци рованные, или микропенис	Гипоплазия клеток Лейдига
DHCR7	Фермент	11q12- 13	AR	Яички	—	Переменные	Синдром Смита-Лемли-Опитца: микроцефалия, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, птоз, синдактилия второго-третьго пальцев, задержка роста, задержка нервнопсихического развития, сердечные и висцеральные нарушения
StAR	Митохондриал ьный мембранный белок	8p11.2	AR	Яички	—	По женскому типу	ВДКН липоидная форма (первичная надпочечниковая недостаточность), нарушение пубертата
CYP11A1	Фермент	15q23- 24	AR	Яички	—	По женскому типу или недифференци рованные	ВДКН (первичная надпочечниковая недостаточность), нарушение пубертата
HSD3B2	Фермент	1p13.1	AR	Яички	—	Недифференцированные	ВДКН, первичная надпочечниковая недостаточность, частичная андрогенизация вызвана повышением уровня дегидроэпиандросте рон-сульфата
CYP17	Фермент	10q24.3	AR	Яички	—	По женскому типу или недифференци рованные, или микропенис	ВДКН, гипертензия вызвана повышением уровней кортикостерона и 11-дезоксикортикостер она (за исключением изолированной 17,20-лиазной недостаточности)
POR (P450 оксидоредукт аза)	Донор электронов CYP ферментов	7q11.2	AR	Яички	—	Мужские или недифференци рованные	Смешанные проявления дефицитов 21-гидроксилазы, 17 а-гидроксилазы /17,20 -лиазы, ароматазы, иногда в сочетании с краниосиностозом (синдром Antley Bixler)
HSD17B3	Фермент	9q22	AR	Яички	—	По женскому типу или недифференци рованные	Частичная андрогенизация в период полового созревания, повышено соотношение андростендион / тест остерон
SRD5A2	Фермент	2p23	AR	Яички	—	Недифференци рованные или микропенис	Частичная андрогенизация в период полового созревания, повышено соотношение тестостерон / дигидр отестостерон
Антимюллеро в гормон	Сигнальная молекула	19p13.3 -13.2	AR	Яички	+	Нормальные мужчины	Синдром персистирующего мюллерова протока; наружные половые органы по мужскому типу, двусторонний крипторхизм
Рецептор антимюллеров а гормона	Серин-треонин киназа — трансмембранн ый рецептор	12q13	AR	Яички	+	Нормальные мужчины
Рецептор андрогенов	Ядерный рецептор TF	Xq11- 12	X	Яички	—	По женскому типу, недифференци рованные, микропенис или нормальные мужские	Фенотипический спектр: от синдрома полной нечувствительности к андрогенам (женские наружные половые органы) и синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (недифференцирова нные гениталии) до нормальных мужских гениталий / бесплод ия
46, XX НПР
Нарушения полового развития (развития яичников)
SRY	TF	Yp11.3	Трансло кация	Яички или ovotestis	—	Мужские или недифференци рованные	—
SOX9	TF	17q24	dup17q2 4	Неопределе нные	—	Мужские или недифференци рованные	—
Избыток андрогенов
HSD3B2	Фермент	1p13	AR	Яичник	+	Клиторомегалия	ВДКН, первичная надпочечниковая недостаточность, частичная андрогенизация вызванная избытком дегидроэпиандросте рон-сульфата
CYP21A2	Фермент	6p21-23	AR	Яичник	+	Недифференци рованные	ВДКН, фенотипический спектр от тяжелой сольтеряющей формы, связанной с надпочечниковой недостаточностью, до простой вирильной формы с компенсированной функцией надпочечников, повышение уровня17-гидроксипрогестеро на
CYP11B1	Фермент	8q21-22	AR	Яичник	+	Недифференци рованные	ВДКН, гипертензия вызвана повышением уровней 11-деоксикортизола и 11- дезоксикортикостер она
POR (P450 оксидоредуктаза)	Донор электронов CYP ферментов	7q11.2	AR	Яичник	+	Недифференци рованные	Смешанные проявления дефицитов 21-гидроксилазы, 17 а-гидроксилазы/17,20-лиазы, ароматазы, в сочетании с краниосиностозом (синдром Antley Bixler)
CYP19	Фермент	15q21	AR	Яичник	+	Недифференци рованные	Материнская андрогенизация во время беременности, отсутствует развитие груди в период полового созревания (за исключением редких случаев)
Глюкокортико идные рецепторы	Ядерный рецептор TF	5q31	AR	Яичник	+	Недифференци рованные	Повышение уровней АКТГ, 17-гидроксипрогестеро на и кортизола; отрицательная дексаметазоновая проба (пациенты гетерозиготные по мутации CYP21)
Примечания: TF — транскрипционный фактор, AD — аутосомно-доминантное, AR — аутосомно-рецессивное, Y — Y-хромосома, X — X-хромосома, ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников