Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и выброс кортизола имеют решающее значение в поддержании гомеостаза в ответ на стресс. Относительная недостаточность надпочечников определяется как концентрация кортизола чрезмерно низкая для обеспечения реакции на стресс в сочетании с клиническими признаками надпочечниковой недостаточности (снижение АД, метаболический ацидоз, повышение потребности в жидкости и нарушение функции левого желудочка). Важность роли кортизола видна на примере септического шока, при котором системная воспалительная реакция с высвобождением медиаторов воспаления может отрицательно повлиять на сократимость сердца, а также эндотелиальную целостность и привести к развитию синдрома капиллярной утечки. Выброс кортизола или введение глюкокортикоидов может ослабить эту реакцию и, таким образом, предотвратить развитие сердечно-сосудистого коллапса [17, 23, 24].
Ответы на вопрос о концентрации кортизола, при которой может развиться надпочечниковая недостаточность, неоднозначны. У взрослых больных, находящихся в критическом состоянии, «случайное» определение концентраций сывороточного кортизола, составляющее < 15 мкг на 100 мл (414 нмоль/л) — явное свидетельство наличия надпочечникой недостаточности. Концентрации от 15 до 34 мкг на 100 мл являются неопределенными. Должен быть выполнен тест со стимуляцией АКТГ. Повышение кортизола в сыворотке крови < 9 мкг на 100 мл после АКТГ-стимуляции считается проявлением относительной надпочечниковой недостаточности [17, 25–27].
Как уже упоминалось, у глубоко недоношенных детей подавление ГГН-оси кортизолом материнского происхождения, вероятно, способствует развитию относительной недостаточности надпочечников с клинической манифестацией гипотензии, олигурии и гиперкалиемии [8, 17, 28, 29].
Существует мало достоверной и однозначной информации касающейся диагностических критериев относительной надпочечниковой недостаточности у недоношенных и доношенных новорожденных. Хотя результаты некоторых проведенных исследований демонстрируют высокую частоту снижения концентраций кортизола в сыворотке крови у больных доношенных новорожденных, нет общепринятого определения относительной надпочечникой недостаточности у младенцев, перенесших тяжелую перинатальную патологию [8].
Предполагают, что субоптимальный ответ секреции кортизола у доношенных новорожденных развивается по тем же механизмам, которые вызывают относительную недостаточность надпочечников у взрослых. Новорожденные более склонны к развитию надпочечниковой недостаточности из-за наличия «переходных состояний», в том числе и эндокринной перестройки во время перехода к внеутробной жизни. В момент родов снижается продукция КРГ плацентой. Синтез КРГ гипоталамусом может быть временно подавлен и/или гипофиз может быть в течение нескольких дней рефрактерным к КРГ гипоталамуса. У здоровых доношенных детей этот «краткий рефрактерный период хорошо переносится», однако если ребенок серьезно болен, развивается состояние относительной надпочечниковой недостаточности [30, 31].
Согласно результатам проведенных исследований, у 6 из 7 тяжелобольных доношенных новорожденных с рефрактерной гипотензией уровень кортизола был < 15 мкг на 100 мл, у 5 детей из них — < 10 мкг на 100 мл. Новорожденные, имеющие низкие концентрации кортизола, ответили на введение глюкортикоидов стабилизацией показателей гемодинамики. У 11 из 30 доношенных новорожденных, заболевших неонатальным сепсисом, базальный уровень кортизола составил < 15 мкг на 100 мл [32, 33].
У 74 % доношенных и относительно зрелых недоношенных новорожденных, требующих проведения вентиляционной и инотропной поддержки, регистрировался базальный уровень кортизола < 15 мкг на 100 мл (25-й — 75-й процентиль — 3,0–16,2 мкг на 100 мл). Концентрация кортизола не возрастала по мере нарастания степени тяжести заболевания. Однако реакция на экзогенный АКТГ была нормальной, доказывая отсутствие первичной дисфункции надпочечников. АКТГ-стимулированный уровень кортизола у таких детей достигал в среднем 41 мкг на 100 мл (30,3–51,8) [34, 35].
В настоящее время нет достаточных доказательств в поддержку рутинного использования глюкокортикоидов у новорожденных с возможными проявлениями относительной надпочечниковой недостаточности. Коррекция гипотензии, прежде всего, состоит в симптоматическом использовании воллюмокорректоров и вазопрессоров. Однако при наличии возможных проявлений относительной надпочечниковой недостаточности (вазопрессор-резистентная гипотензия) применение гидрокортизона определяется конкретными обстоятельствами [8, 22, 24, 30, 36, 37]:
А. При наличии рефрактерной гипотензии у глубоконедоношенных новорожденных до начала заместительной гормональной терапии необходимо получить образец крови для исследования уровня кортизола. До получения результата, можно использовать пробную дозу гидрокортизона 1 мг/кг. Если показатели АД возрастают в течение 2–6 часов на фоне проводимого лечения, можно перейти на введение 0,5 мг/кг гидрокортизона 1 раз в 12 часов (8–10 мг на м 2 в день). Интервалы между введениями могут быть более длительны из-за более длительного периода полувыведения препарата у незрелых младенцев. Подобная стратегия дозирования приводит к повышению сывороточных концентраций кортизола в среднем на 5 мкг на 100 мл. Если концентрация кортизола, определенная первоначально, составляла > 15–20 мкг на 100 мл и у больного отмечаются стабильные гемодинамические показатели, врач может рассмотреть вопрос об отмене введения препарата (особенно у больных, имеющих риск развития спонтанной кишечной перфорации, возрастающий при высоких уровнях сывороточного кортизола).
Б. У доношенных новорожденных, имеющих рефрактерную гипотензию, после получения образца крови вводится пробная доза гидрокортизона = 1 мг/кг. Если показатели АД увеличиваются в течение 2–6 часов, дальнейшие дозы 0,5 мг/кг вводятся с интервалами в 6–8-часов (более короткий период полураспада для гидрокортизона у доношенных младенцев).
В. Как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных идеальная длительность терапии не известна. У доношенных детей, у которых относительная недостаточность надпочечников может быть транзиторной, введение препарата должно быть относительно кратким. Гидрокортизон отменяется после 48–72 часов введения на фоне стабильных показателей гемодинамики. У экстремально недоношенных детей надпочечниковая недостаточность может быть более длительной. Однако продолжительность терапии при этом должна быть минимальной (возможно 3–5 дней на фоне мониторинга функций сердечно-сосудистой системы).