Лечение

Общие принципы [22, 30, 39–41, 45, 48, 53, 55, 61]

• Цель терапии ВДКН — замещение потребности в глюкокортикоидах и минералокортикоидах при нормальных условиях и при стрессе, для того чтобы предотвратить развитие недостаточности надпочечников и накопление вследствие чрезмерной секреции АКТГ предшественников гормонов, которые вызывают маскулинизацию.
• Дети с классической формой ВДКН и симптоматические пациенты с неклассической формой заболевания требуют введения глюкокортикои­дов. Бессимптомные больные с неклассической формой врожденной гиперплазии надпочечников, как правило, не требуют лечения.
• Дети с признаками нарушения половой дифференцировки должны тщательно наблюдаться в плане возможного развития симптомов сольтеряющей формы ВДКН. Электролитные нарушения при сольтеряющей форме манифестируют в возрасте от нескольких дней до 3 недель (самое позднее в возрасте 1 месяца) и могут наблюдаться и у больных детей с нетяжелой вирилизацией. На протяжении первых недель жизни следует тщательно, через день, контролировать массу тела, баланс жидкости и уровень электролитов крови для своевременного выявления гипонатриемии или гиперкалиемии. При легких проявлениях сольтеряющей формы ВДКН, электролитные нарушения могут манифестировать на фоне интеркуррентных заболеваний.
• Дети с дегидратацией, гипонатриемией, гиперкалиемией (возможность наличия сольтеряющей формы ВДКН!), должны получить внутривенно изотонический раствор натрия хлорида (20 мл/кг или 450 мл/м²) в течение первого часа, для того чтобы восстановить внутрисосудистый объем и АД. Эта доза может быть повторена, если АД остается низким. Растворы глюкозы вводятся при гипогликемии и включаются в программу регидратации после введения болюсной дозы изотонического раствора натрия хлорида.

• При подозрении на наличие нарушения функции надпочечников, после набора проб крови для измерения уровня электролитов, глюкозы, кортизола, альдостерона и 17- гидроксипрогестерона, ребенку вводятся глюкокортикоиды. Лечение не должно откладываться до получения подтверждающих лабораторных результатов.
• Детям с подозрением на дефицит 21-гидроксилазы после проведения лабораторных анализов нужно начать введение гидрокортизона внутрь в дозе 20 мг/м²/сут, разделенной на 3 приема через каждые 8 часов.
• Препаратом выбора для детей с открытыми зонами роста является таблетированный гидрокортизон (кортеф), который принимается троекратно в сутки в равных дозах и через равные промежутки времени. Имея короткий период полужизни, гидрокортизон оказывает минимальное супрессивное воздействие на процессы роста ребенка по сравнению с другими глюкокортикоидными препаратами. У детей пубертатного и постпубертатного возраста возможно применение пролонгированных препаратов — преднизолона и дексаметазона [45, 55, 61].
• Средние суточные дозы гидрокортизона составляют 10–20 мг/м². Указанные дозы выше, чем физиологическая секреция кортизола: 7–9 мг/м² — у новорожденных и грудных детей и 6–7 мг/м² — у детей старшего возраста. Применяемые супрафизиологические дозы глюкокортикоидов при лечении ВДКН необходимы для подавления гиперсекреции андрогенов и предупреждения развития острой надпочечниковой недостаточности [45, 55, 61].
• После стабилизации состояния, детям с ВГКН проводится длительная заместительная гормональная терапия (в зависимости от типа выявленных нарушений). Глюкокортикоидную терапию необходимо тщательно контролировать.
• Первоначальная суточная доза гидрокортизона у детей первого года жизни может достигать 20–25 мг/м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10–15 мг/м2.
• Контроль адекватности терапии дефицита 21-гидроксилазы основан на данных гормонального обследования (определение уровня 17 гидроксипрогестерона сыворотки крови, а также дополнительно уровня андростендиона в крови и экскрецию прегнантриола с мочой) и показателях физического развития (мониторинг роста, веса, ежегодная оценка костного возраста у детей старше 2 лет). Желательно поддерживать уровень 17-гидроксипрогестерона на верхних пределах нормы или несколько выше нормальных для возраста значений (чтобы избежать передозировки препаратов). Измерение концентрации АКТГ в плазме мало помогает в корректировке доз глюкокортикоидов [45, 55, 61].
• У растущего ребенка долгосрочная заместительная глюкокортикоидная терапия должна быть сбалансирована для предотвращения симптомов надпочечниковой недостаточности, и в то же время должна позволять ребенку расти с нормальной скоростью и не приводить к развитию симптомов избытка глюкокортикоидов. Дозировка должна быть адаптирована к каждому пациенту. В настоящее время нет доступных препаратов, способных имитировать суточный ритм физиологической секреции кортизола.
• Все пациенты с сольтеряющей формой нуждаются в заместительной терапии минералокортикоидами. Нужно контролировать и корригировать дотацию минералокортикоидов и натрия.
• Препарат с минералокортикоидными свойствами — флудрокортизон (кортинефф). Стартовая доза составляет 0,05–0,2 мг/сут. У новорожденных детей потребность в минералокортикоидах самая высокая — 0,1–0,3 мг/сут. В большинстве случаев необходим двукратный прием кортинеффа в утренние часы (7.00) и в дневное или раннее вечернее время (15.00–18.00). С возрастом потребность в минералокортикоидах снижается.
• Младенцы с сольтеряющей формой нуждаются в дотации хлорида натрия (1– 4 г/сут делятся на 4 приема и даются вместе со смесью или водой для питья). При подобранной дозе минералокортикоидов дотация соли может быть не показана.
• Коррекция дозы проводится на основании наличия клинических симптомов дефицита минералокортикоидов: плохого аппетита, частых срыгиваний, рвоты, плохой прибавки в весе, сниженного тургора кожи, низкого АД. О необходимости увеличения дозы свидетельствуют повышение уровня калия и снижение уровня натрия в крови, рост активности ренина плазмы.
• Хотя дефект синтеза альдостерона клинически проявляется только при сольтеряющей форме, субклинический дефицит альдостерона может иметься при всех формах дефицита 21-гидроксилазы. Активность ренина плазмы необходимо измерять всем пациентам вне зависимости от наличия симптомов потери соли. Поскольку повышение активности ренина предшествует развитию клинических симптомов потери соли, назначение кортинеффа пациентам с повышенной активностью ренина позволит предотвратить сольтеряющий криз. Кроме того, назначение минералокортикоидных препаратов уменьшает потребность в глюкокортикоидах, следовательно, делает возможным достижение максимального конечного роста.
• Клиническими симптомами передозировки минералокортикоидов являются отеки, тахикардия, повышение АД. Лабораторные признаки — тенденция к гипокалиемии и сниженный уровень активности ренина плазмы [45, 55, 61].
• Надпочечники ребенка, имеющего классическую ВГКН, не могут обеспечить синтез достаточного количества кортизола в стрессовой ситуации для предотвращения развития острой надпочечниковой недостаточности. Дети требуют дотации гидрокортизона при таких ситуациях, как заболевания, протекающие с лихорадкой (температура тела более 38,5 °C), гастроэнтерит с обезвоживанием, травмы и операции под общим наркозом (но не требуют во время эмоционального стресса или перед физической нагрузкой). Во время заболевания умеренной тяжести необходимо увеличение обычной поддерживающей дозы гидрокортизона в 2–3 раза при энтеральном введении. В случае рвоты — переход на парентеральное введение (50– 75 мг/м² гидрокортизона внутримышечно или внутривенно). При серьезной операции (за 24 часа до и после операции) вводится увеличенная в 2–3 раза доза гидрокортизона (75 мг/м² в сутки, разделенные на 3–4 внутривенных введения). При улучшении — уменьшение дозы до поддерживающей в течение нескольких дней и переход на энтеральное введение. Возможно введение эквивалентной дозы метилпреднизолона или дексаметазона.
• Пациенты не должны голодать во время острых заболеваний, маленькие дети нуждаются в это время в дотации глюкозы и электролитов (риск развития гипогликемии и электролитного дисбаланса). При избыточной массе тела — ограничение калоража.
• Ограничения физической активности не нужны, если проводится соотвествующая заместительная терапия.
• Наряду с консервативной терапией девочкам с классическими формами ВДКН проводится хирургическая коррекция наружных гениталий. Феминизирующая пластика наружных гениталий включает резекцию клитора с сохранением сосудисто- нервного пучка, головки и препуциальной кожи, формирование входа во влагалище. При большой степени вирилизации гениталий может потребоваться второй этап оперативного лечения (вагинопластика) после полового созревания. У девочек с высокой степенью вирилизации (по Прадеру ≥ 3) клиторальная и промежностная реконструкции должны проводиться в младенчестве (традиционный подход) и выполняться опытным хирургом. Решение об операции принимается консилиумом специалистов (детский хирург, уролог, детский эндокринолог, генетик, психиатр) после обсуждения проблемы с членами семьи. Нет рандомизированных контролируемых исследований, которые бы рекомендовали лучший возраст или лучшие методы феминизирующих операций. Если ВГКН сопровождается дефицитом половых гормонов, для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводят заместительную терапию андрогенами или эстрогенами.