Условно в лечении анемии можно выделить 2 подхода: патогенетический и симптоматический. К патогенетическому варианту можно отнести устранение причин анемии, в т. ч. эффективное противоопухолевое лечение, коррекцию дефицита кофакторов гемопоэза (железо, фолиевая кислота, витамин В12) и алиментарных нарушений. Отдельно следует рассматривать необходимость устранения абсолютного или относительного дефицита эндогенного эритропоэтина – прямого стимулятора эритропоэза, вырабатываемого в основном в почках. Пример симптоматического лечения – трансфузия эритроцитарной массы, восполняющая количественный дефицит эритроцитов.
Гемотрансфузии. При значительном снижении гемоглобина (менее 80 г/л) пациентам показано проведение гемотрансфузий. Последние позволяют быстро поднять уровень гемоглобина, однако обладают кратковременным эффектом. Переливание эритроцитарной массы сопровождается риском развития целого ряда нежелательных явлений [9].
Назначение эритропоэтинов. Применение эритропоэтинов без препаратов железа эффективно в 50– 70 %, снижает потребность в гемотрансфузиях. Комбинирование с препаратами железа обладает большими побочными действиями, при аналогичной эффективности.
Препараты железа, пероральные и внутривенные. При абсолютном дефиците начинают с применения препаратов железа. При функциональном дефиците железа их сочетают со стимуляторами эритропоэза. При уровне ферритина >800 мг/мл и насыщении трансферрина – 20 % препараты железа не вводятся. Гемотрансфузии. Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии – быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3 % [36; 43].
При необходимости гемотрансфузии нельзя ориентироваться только на определенный пороговый уровень гемоглобина. Американские эксперты (National Comprehensive Cancer Network) в рекомендациях 2016 г. [37] предлагают выделять 3 категории онкологических пациентов с анемией:
- бессимптомная анемия, не сопровождающаяся серьезными сопутствующими заболеваниями – трансфузия эритроцитной массы не требуется, однако пациенты должны оставаться под наблюдением;
- бессимптомная анемия, сочетающаяся с серьезными сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярная болезнь) или ассоциирующаяся с высоким риском (прогрессирующее снижение уровня гемоглобина после интенсивной химиотерапии или лучевой терапии) – решение о гемотрансфузии принимают индивидуально с учетом степени снижения уровня гемоглобина, тяжести сопутствующих заболеваний, риска дальнейшего нарастания анемии или нарушения гемодинамики и т. п.; цель терапииувеличение уровня гемоглобина до 7–9 г/дл.
- анемия, сопровождающаяся клиническими симптомами (стойкая тахикардия, одышка, боль в груди, головокружение, обмороки, выраженная утомляемость), которые ограничивают трудоспособность или повседневную активность – следует проводить трансфузию эритроцитной массы, гемотрансфузии эритроцитарной масы проводятся для купирования симптомов и коррекции уровня гемоглобина в пределах 8–10 г/дл. Выраженность клинических проявлений анемии зависит от скорости и степени снижения уровня гемоглобина, длительности анемии, а также других факторов, оказывающих влияние на потребность тканей в кислороде. Если анемия развивается остро, то симптомы ее обычно более тяжелые, в то время как при постепенном снижении уровня гемоглобина физиологические механизмы (увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, изменения вязкости крови, повышение экстракции кислорода) могут компенсировать ухудшение способности крови к переносу кислорода. Даже при отсутствии клинических симптомов и сопутствующих заболеваний гемотрансфузии после химиотерапии могут быть показаны при прогрессировании снижения уровня гемоглобина [23].
ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции гемоглобина. Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 6 от 25.11.2002 г., гемотрансфузии при снижении концентрации гемоглобина менее 7–8/л показаны в случае острых постгеморрагических анемий, при одномоментном снижении гематокрита до 5 % и менее [13].
Эритропоэтины.
Cтимуляторы эритропоэза являются альтернативным методом лечения анемии, связанной с химиотерапией, и анемии хронических заболеваний, которые включают в себя эритропоэтины альфа и бета и длительно действующие препараты, в том числе дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия). С 1993 г. эффективность этих препаратов в онкологической практике изучалась более чем в 80 контролируемых исследованиях, а также многочисленных мета-анализах [21]. J. Bohlius и соавт. [22] провели систематизированный обзор и метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность препаратов эритропоэтина в сочетании с трансфузиями эритроцитной массы или только гемотрансфузий в профилактике и лечении анемии у 9353 онкологических больных. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином альфа привело к значительному снижению относительного риска трансфузии эритроцитной массы на 36 % (относительный риск (ОР) 0,64; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,60–0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95 % ДИ 3,07–3,84).
Однако, в тех же исследованиях были установлены возможные нежелательные эффекты подобных препаратов, в частности увеличение риска тромбоэмболических осложнений. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином привело к увеличению риска тромбоэмболических осложнений у больных с опухолями в 1,67 раза (95 % ДИ 1,35–2,06). Сходные данные приводят и другие авторы [19;42;35;25] (увеличение риска в 1,48–1,69 раза). В этой связи перед началом лечения стимуляторами эритропоэза пациентов следует информировать о риске тромбоэмболических осложнений, а во время терапии необходимо тщательно контролировать их возможные клинические проявления. Влияние эритропоэтинов на выживаемость онкологических больных является спорным и сложным вопросом. В 2007 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) на основании результатов нескольких рандомизированных исследований рекомендовала внести в инструкцию по применению эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина альфа предостережение, в котором лечение стимуляторами эритропоэза ассоциировалось со снижением общей выживаемости и/или локального контроля опухоли у пациентов с распространенным раком молочной железы, шейки матки, опухолями головы и шеи, лимфомами и немелкоклеточным раком легких [37]. В 3 из 8 исследований эффективность стимуляторов эритропоэза изучалась у пациентов, получавших химиотерапию, во всех исследованиях целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл. Необходимо отметить, что у пациентов с хронической болезнью почек, которая остается основным показанием к лечению стимуляторами эритропоэза, более высокие целевые уровни гемоглобина при применении подобных препаратов также ассоциировались с ухудшением исходов [4]. Увеличение риска смерти при лечении стимуляторами эритропоэза у онкологических больных было подтверждено в нескольких метаанализах более 50 рандомизированных контролируемых исследований. Относительный риск смерти составлял от 1,10 до 1,17, т. е. увеличился на 10–17 % [19;42; 20]. В то же время H. Ludwig и соавт. [35] и J. Glaspy и соавт. [25] не подтвердили неблагоприятное влияние стимуляторов эритропоэза на выживаемость больных или прогрессирование опухолей.