Химиотерапия оказывает побочное влияние как на беременную пациентку, так и на развивающийся плод в I триместре. Ранние угрозы для плода включают самопроизвольный аборт, тератогенез, преждевременные роды, внутриутробную задержку роста плода и низкий вес при рождении. Возможные поздние угрозы – онкогенез, дисфункция половых желез, бесплодие, задержка физического и нервно-психического развития, повреждение органов, мутация зародышевых клеток, тератогенез и онкогенез в последующих поколениях.
При выявлении РМЖ в I триместре и желании матери сохранить беременность с завершением деторождения, учитывая повреждающее действие цитостатиков на плод и опасность для матери при задержке начала адъювантной химиотерапии, рассматривается возможность динамического наблюдения за беременной до II триместра с последующим началом химиотерапии. Если же заболевание выявлено в III триместре, то химиотерапия на основе антрациклиновых антибиотиков проводится до 34–35-й недели с последующим родоразрешением, которое рекомендовано спустя не менее 2 нед от окончания последнего курса полихимиотерапии.
В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2008 по 2014 г. 20 беременным больным проведена полихимиотерапия с использованием адриамицина как базового компонента (режимы АС, FAC). Лечение начиналось не ранее II триместра беременности (12–14 нед). Средний срок проведения полихимиотерапии составил 23,6 нед (14–34 нед). Среднее количество проведенных курсов полихимиотерапии в исследуемой группе – 3,2 (1–6). Максимальный срок наблюдения за пациентками и рожденными детьми составил 5 лет и 4 мес. Ни в одном случае при проведении полихимиотерапии на фоне существующей беременности не отмечено грубых врожденных аномалий у плода. Средний вес плода при рождении в группе составил 2643,2 г (1496–3600 г). В одном случае у плода отмечен двусторонний крипторхизм (паховая форма), у второго ребенка диагностирована фистула сердечной межжелудочковой перегородки, гипертонус и адгезия слезных каналов. Ближайшие послеродовые осложнения: желудочное кровотечение (1 случай), анемия (1 случай), а также респираторный дистресс-синдром и врожденная пневмония новорожденного (10 наблюдений) связаны с ранним сроком родоразрешения и недоношенностью плода. Полученные результаты исследования подтверждают, что проведение полихимиотерапии у беременных больных не приводит к грубым врожденным аномалиям плода и позволяет проводить лечение, адекватное стадии заболевания.
По мнению ряда авторов, антрациклинсодержащие режимы (FAC, AC), не вызвавшие осложнений в развитии плода, могут быть рекомендованы для лекарственного лечения РМЖ во II–III триместрах. Потенциальная проблема – отсроченные сердечные нарушения, вызванные доксорубицином, зарегистрированы не были ни в одном наблюдении.
Режимы на основе метотрексата (CMF, CMFV), широко используемые ранее для адъювантной терапии РМЖ, противопоказаны во время беременности из-за существенного риска тератогенеза.
В преклинических исследованиях на моделях лабораторных животных было показано, что таксаны (доцетаксел и паклитаксел) практически не проникают через трансплацентарный барьер. Этот феномен может быть связан с повышенной секрецией плацентой p-гликопротеина – белка, обусловливающего множественную лекарственную устойчивость. В 2013 г.
F. Zagouri et al. опубликовали данные об успешном применении таксанов у 50 больных РМЖ на фоне беременности без каких-либо осложнений в неонатальном периоде. Аналогичные результаты были получены в 15 и 12 наблюдениях, согласно данным европейского и американского регистров соответственно. Таким образом, таксаны могут быть назначены во II–III триместрах, когда они показаны или невозможно применение антрациклиновых антибиотиков.
При этом наиболее рекомендуемыми режимами для таксанов в целях лечения больных РМЖ без беременности являются еженедельное введение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 и 1 раз в 3 нед введение доцетаксела в дозе 100 мг/м2. Назначение паклитаксела 1 раз в 7 дней не требует введения высоких доз дексаметазона в целях преи постмедикации, а также гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) для профилактики или лечения фебрильных нейтропений. Поэтому во время беременности предпочтение отдается еженедельному введению паклитаксела, так как данный режим характеризуется мягким токсическим профилем (ESMO, 2013).
Такой агрессивный подход в назначении химиотерапии больным РМЖ на фоне беременности во II–III триместрах может быть объяснен тем, что задержка на несколько месяцев в назначении системного лечения может ухудшить показатели общей и безрецидивной выживаемости. Имеющиеся математические модели позволили предсказать, что ежедневный риск появления подмышечных метастазов для опухолей с умеренным ростом (время удвоения 130 дней) составляет 0,028 %, а для опухолей с быстрым ростом (время удвоения 65 дней) – 0,057 %. Это означает, что для РМЖ с быстрым ростом задержка на 1 мес увеличивает риск поражения подмышечных лимфатических узлов на 1,8 %; задержка на 3 мес – на 5,2 %; а задержка на 6 мес – на 10,2 %. Поскольку риск поражения лимфатических узлов коррелирует с увеличением частоты рецидива заболевания, возможно ухудшение показателей общей выживаемости.
При диагностировании РМЖ в III триместре беременности, возможно, разумно отложить начало адъювантной химиотерапии до родов, чтобы минимизировать опасное воздействие на плод, или провести раннее родоразрешение.
По данным НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, проведение адъювантной химиотерапии (схемы FAC, FEC, таксансодержащие режимы) больным РМЖ, возникшим на фоне лактации или на протяжении следующего после родов года, обеспечивает такие же высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, какие наблюдаются в общей популяции больных РМЖ соответствующего возраста.