Системная терапия

Основные принципы лечения РМЖ на фоне беременности строятся на:

• выборе метода лечения в зависимости от стадии заболевания, биологического подтипа опухоли, гестационного возраста плода и решения матери о сохранении беременности;
• комплексном подходе, важнейшим этапом которого является хирургическое лечение;
• планировании лечения с учетом мнения онколога, химиотерапевта, акушера, неонатолога, пациентки и ее супруга.

РМЖ, являясь патогенетически гетерогенным заболеванием, отличается по ответу на различное лекарственное лечение. Согласно системной гипотезе Бернарда Фишера, принципиальная возможность отдаленного метастазирования уже существует с начала ангиогенеза в опухоли, после превышения количества опухолевых клеток более 10³ и диаметра опухоли более 0,5 мм. Лекарственная терапия становится все более широко применяемым методом системной терапии РМЖ. Обоснованием для назначения первичной терапии (таргетной, химио-, гормонотерапии) РМЖ являются следующие соображения: высокая вероятность скрытого (микрометастатического) распространения и возможность выполнить хирургическое вмешательство (мастэктомию) у больных с местно-распространенными и первично неоперабельными опухолями (T3–4N0–3) или сократить объем операции до органосохраняющего вмешательства у больных РМЖ (T2N1–2), которым ранее планировалась радикальная мастэктомия. Дальнейший прогресс молекулярной генетики позволил детализировать биологические характеристики РМЖ и выделить ряд основных генетических подтипов РМЖ: люминальный А и В, HER-2-экспрессирующий, базальноподобный; для каждого из этих подтипов имеются иммуногистохимические суррогатные аналоги. Суррогатные подтипы РМЖ:

• люминальный А (ER+/PR ³ 20 %/HER-2–/ Ki-67 < 20 %);
• люминальный В (ER+/PR ³ 20 %/HER-2–/ Ki-67 > 20 %);
• люминальный В (ER+/PR+/HER-2+);
• трижды-негативный (ER–/PR–/HER-2–);
• HER-2-позитивный (ER–/PR–/HER-2+).

По данным НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, опухоли больных РМЖ, возникшие на фоне беременности, относительно редко (40,5 %) экспрессируют ER и/или PR. При этом показатели общей 5-летней выживаемости при ER/PR-положительных опухолях значительно выше, чем при ER/PR-отрицательных (87,9 % против 66,2 %; р = 0,008). Экспрессия или амплификация HER-2, выявленная у 24,6 % больных РМЖ, ассоциированным с беременностью, оказывала особенно неблагоприятное прогностическое влияние на больных, не получавших анти-HER-2-терапию (показатель 5-летней общей выживаемости составлял 38 % против 89 % в группе с HER-2-отрицательными опухолями, р = 0,05).

Открытие РМЖ-ассоциированных супрессорных генов BRCA1 и BRCA2 – главное достижение молекулярной биологии 90-х годов прошлого века. На долю этих мутаций приходится до 5–10 % РМЖ. Гены BRCA1 или BRCA2 кодируют белки, играющие ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством механизма гомологичных рекомбинаций. Предполагается выраженная уязвимость BRCA-ассоциированного РМЖ по отношению к ДНК-повреждающим агентам. При этом детекция мутаций BRCA1 и BRCA2 все еще остается трудоемким процессом, требующим секвенирования всей кодирующей последовательности упомянутых генов, а лечение больных BRCA1-ассоциированным РМЖ по-прежнему вызывает много вопросов. Г.А. Дашян, В.Ф. Семиглазов (2012) не выявили отличий частоты мутации генов BRCA1 (2,9 %) и BRCA2 (2,9 %) у больных РМЖ, возникшим на фоне беременности, в сравнении с молодыми (< 45 лет) больными РМЖ общей популяции.

В работе А.А. Пароконной (2009) проведен генетический анализ 74 пациенток с РМЖ, ассоциированным с беременностью. Было обнаружено 13 (17,5 %) функционально значимых наследуемых мутаций генов BRCA1 и BRCA2 (40,5 %), что значительно выше популяционной частоты данных мутаций при спорадическом РМЖ; 12 (92,3 %) из 13 случаев составила мутация 5382insC в 20-м экзоне, в 1 (7,7 %) – С61G в 5-м экзоне гена BRCA1, у 3 (23 %) из 13 пациенток миссенсмутация S1040N в 11-м экзоне BRCA1. Отмечен также высокий процент наследуемых в семье случаев РМЖ (10,6 %).

Основные положения лекарственного лечения при выявлении РМЖ на фоне беременности должны быть такими же, как у небеременных. В табл. 2 представлено адаптированное руководство ESMO (2013) по системному лечению больных в зависимости от гестационного возраста плода и биологического подтипа РМЖ при желании сохранить беременность и завершить деторождение.

Предпочтение в лекарственном лечении РМЖ на фоне беременности отдается антрациклинсодержащим режимам, тогда как гормонотерапия (LHRH, антиэстрогены) и таргетная анти-HER-2-терапия трастузумабом противопоказаны до родоразрешения.

При этом проведение лекарственного лечения (таргетная, химио-, гормонотерапия) после родов возможно только при условии полного выключения лактации.

Таблица 2. Системное лекарственное лечение больных РМЖ в зависимости от срока гестации (триместра) и биологического подтипа опухоли при желании сохранить беременность и завершить деторождение (адаптированные рекомендации ESMO, 2013)