Наиболее часто эмпиему плевры приходится дифференцировать от специфических (туберкулезных, микотических) поражений плевры, когда первичный процесс предшествует ее развитию. Правильный диагноз позволяет установить целенаправленное, исследование экссудата (на микобактерии туберкулеза, грибы), серологические пробы, методы получения материала для морфологического исследования (пункционная биопсия плевры, торакоскопия с биопсией, открытая биопсия плевры, легкого). Достаточно ответственной является дифференциальная диагностика эмпиемы плевры с большими субкортикальными, пристеночными абсцессами (т. н. плевролегочные полости), поскольку пункция и трансторакальное дренирование такого гнойника не всегда оправдано и приводит к серьезным осложнениям. В этих случаях наиболее информативна компьютерная томография.